阿司匹林抵抗及不良反應防治綜述

陸志斌

【摘要】阿司匹林作為臨床廣泛使用的抗炎性反應藥物，屬于非甾體類抗炎藥物，目前已廣泛作用于臨床治療過程中，但目前針對阿司匹林藥理機制的相關研究均在持續進行。該藥物的產生一開始主要針對于解熱、鎮痛以及抗炎等治療，后期則主要以抗血栓治療為主，尤其針對心血管病癥的治療中，具有極高的藥物使用率，可顯著降低心血管病癥的產生。但即便阿司匹林在臨床治療中具有較高的使用率，仍具有部分患者在使用后未能通過藥物抑制血小板活性，即阿司匹林抵抗現象。受阿司匹林抵抗作用影響，臨床研究指出可聯用其他西藥或中藥的治療方式降低血小板抵抗的現象，其中中藥在藥物聯用中更具優勢，依照中醫辯證法進行調節，可根據患者不同的病癥特征進行阿司匹林抵抗現象產生，進而降低心血管不良反應發生率。

【關鍵詞】阿司匹林抵抗;不良反應;防治措施

阿司匹林作為心腦血管病癥預防和治療的重要藥物，可有效降低高危患者心肌梗死、心源性促使以及腦卒中病癥影響。依照目前的醫學研究指出，阿司匹林可作用于血小板聚集抑制作用，屬于抗血小板及防治心腦血管病癥的常用藥物。但由于部分患者在用藥后可能產生阿司匹林抵抗，形成重大的血管事件而增加病癥危險性，在使用方面存在一定的局限。臨床研究分析固定劑量的阿司匹林往往隨時間的變化會導致個體產生阿司匹林抵抗現象，雖然個體所需要的抑制血小板的藥物劑量差異不同，即便在達到1300mg/ml的情況下仍具有阿司匹林抵抗現象產生[1]。

1阿司匹林抵抗的產生因素

阿司匹林抵抗的產生因素往往與血小板激活的途徑以及藥物對血栓素的生物合成不敏感、相互作用甚至劑量因素存在一定的連貫，但所有阿司匹林抵抗現象均無法依照某一種原因進行闡述，阿司匹林抵抗往往存在一定特征差異，根據用藥個體差異，產生因素的差異也可能體現不同的表現方式。

1.1環氧化酶

環氧化酶通常以兩種異構體為主，即環氧化酶1和環氧化酶2，其藥理作用主要在于通過降低環氧化酶1的活性產生抑制血栓素A2形成的效果。而環氧化酶2的作用主要在于血管內皮細胞或血小板的合成作用中。通過被細胞因子激活后會多種病理下增強其作用，屬于PGH2的額外形成路徑。即便通過相關藥物進行抑制，環氧化酶2的產生可誘導PGH2恢復血小板活性進而產生TXA2，同時促進其合成作用，形成血小板聚集效應。患者的個體差異不同，環氧化酶2的表達也存在一定的差異，同時也會存在于動脈粥樣硬化的炎性細胞中，例如單核或巨噬細胞。在患者產生感染現象，于炎性刺激下，環氧化酶2在患者機體細胞中的表達水平會增加數十倍，而阿司匹林對環氧化酶2的影響則比環氧化酶1低170倍，因此提示阿司匹林需采用90%的抗血栓作用才能夠減少TXA2生成，這也是血小板病癥患者中高濃度環氧化酶2含量的主要因素，是產生阿司匹林抵抗的主要因素之一，針對該類患者，有效祛除環氧化酶2的表達是主要治療目標，僅采用阿司匹林治療無法達到病癥治療效果。由此分析，可針對該情況使用聯用部分可抑制血小板活性藥物，從而達到提高藥效的目的，或將其作為阿司匹林的替代性用藥，將藥物作用于心腦血管疾病的二級預防。部分研究證實生姜提取物非洲豆蔻醇可作用于抗血小板活性中，同時可將其視為阿司匹林替代型藥物，但整體運用還需進行進一步考究[2]。

1.2藥物的相互作用

藥物心血管事件的二級預防除基本的阿司匹林使用外，同時可根據患者情況服用降脂、降糖或非甾體類抗炎藥物，該類藥物在使用過程中均會對阿司匹林的使用產生的一定的相互作用，例如非甾體類抗炎藥物布洛芬在抗血小板活性中構成的拮抗作用，研究指出該藥物在患者機體可競爭性阻滯環氧化酶1，進而減輕阿司匹林抵抗現象產生[3]。

1.3藥物的劑量

阿司匹林作用于心血管疾病的治療中，往往會根據患者的個體差異對使用的劑量進行調整，但目前未能形成阿司匹林抗血栓的效果是否與其使用劑量存在密切的相關性。而針對心血管病征的二級預防過程中，長期服用阿司匹林的患者可將劑量設定為75～160mg/d，而針對急性心血管病癥，患者的阿司匹林用量普遍高于160mg，患者個體的差異性往往促使臨床研究無法按照統一標準劑量對藥物的敏感度進行研究，而針對病癥患者，日常用量僅需達到50～75mg即能夠獲得良好的心血管病癥預防和治療作用，而針對敏感性患者可能會加大使用劑量，但該情況往往也無法有效達到治療效果。另外由于為胃腸道的不良反應，僅僅通過劑量的方式可行性較低。而臨床研究指出，常規阿司匹林片與相容劑量的阿司匹林腸溶片對比，阿司匹林腸溶片的利用率更低，這也是影響個體用藥劑量差異的主要因素，另外，血小板的激活途徑也存在明顯差異，阿司匹林的阻斷無法有效取代所有的途徑，阿司匹林抵抗患者的血小板對腺苷二磷酸普遍較為敏感，同時可被其激活，這也是引起阿司匹林抵抗的原因之一[4]。

1.4其他因素

除環氧化酶、藥物的相互作用以及藥物劑量會對患者的阿司匹林抵抗產生一定的影響作用外，同時患者還會受其他因素影響，例如在病癥過程中，患者機體對藥物的反應性，同時包含年齡、遺傳等因素。在穩定期冠心病病癥患者中，具有部分處于休息狀態下的患者對阿司匹林具有較高的敏感性，而在產生運動過后將轉變為阿司匹林抵抗現象。在多次中風以及單次中風的患者對比中，患者由于ADP的誘導，其血小板聚集作用會顯著提升。而針對心血管手術患者而言，患者對藥物的血小板活性抑制效果會顯著降低。而在部分吸煙患者中，阿司匹林抵抗現象的發生率較高。血小板膜上糖蛋白的多態性和血小板對藥物的敏感度存在對應聯系，其中血小板純合P1等基因的關系最密切，另外年齡越大的患者，阿司匹林抵抗的現象也具有一定的提升。外周血管以及糖尿病患者血液5-羥色胺水平較高，可促使血小板形狀變化產形成，而該現象則屬于早期血小板聚集的主要表現，發生于血小板聚集前，其都是影響阿司匹林抵抗的主要因素[5]。

2阿司匹林抵抗的認識

藥物作為抗血小板活性和聚集藥物，被廣泛作用于心血管病癥的治療和預后中，同時大數據的支持令阿司匹林具有廣泛的研究數據證實，其價格較低，小劑量服用下對患者的影響較小，且小劑量長期服用下不會對患者的身體產生明顯的不想反映。但藉由阿司匹林抵抗現象的產生，相關醫護人員需要著重加強對以下問題的分析：1患者機體血栓的產生途徑以及復雜性，僅依靠阿司匹林單藥進行所有抗血栓形成的治療中，其使用價值偏低。同時與依照阿司匹林藥效受患者的個體差異、藥效的相互影響以及患者自身的不良習慣等多種因素影響，因此無法排除阿司匹林被廣泛作用于臨床病癥治療作用下產生阿司匹林抵抗的可能性;2針對目前阿司匹林預防心腦血管病癥的人群，不可過于強調阿司匹林對抑制血小板活性的效果，因此在進行服用藥，需要定期檢查患者血小板的功能，同時密切關注患者病癥進展情況，降低阿司匹林抵抗現象的產生。

3阿司匹林抵抗預防措施

針對目前易產生阿司匹林抵抗的人群，可通過聯合抑制血小板聚集藥物或其他替代性用藥替代阿司匹林進行治療。但由于其他部分抗血小板藥物同時也可能存在類似阿司匹林抵抗現象，例如氯吡格雷抵抗現象。而針對兩類抗血小板聚集用藥聯用效果下，可能產生較高的出血風險性，無法作用于長期病癥治療。由此采用在聯用其他抗血小板聚集藥物也無法達到理想治療目標。于此基礎上，可依照中醫傳統治療方式進行解決，阿司匹林抵抗現象的產生，同時會促使患者機體心血管無法有效預防，形成反復發作現象，持續時間較長，該現象則屬于中能夠醫學久病入絡表現，為本虛標實證，正虛阻絡屬于基本病機，而正虛則多為脾腎虧虛，最終促使患者脾腎不足、運化失健、痰濁內生等病機，最終促使濁瘀化毒，阻于脈絡致病癥產生。而基于中醫病機分析，可針對阿司匹林抵抗的患者給予扶正化濁、祛瘀解毒、通絡功能的藥物進行治療，可充分發揮中醫辯證的作用，而除了血栓意外的其他影響因素，例如高血壓和高血脂，可起到良好的控制效果，從而最大限度降低阿司匹林抵抗現象的產生[6]。

4阿司匹林抗血小板治療的不良反應及防治

針對阿司匹林抗血小板治療的不良反應統計指出，長期小劑量使用阿司匹林藥物情況下，患者病癥的主要不良反應在于消化系統異常。而針對當前雙聯作用下的抗血小板治療，在對比多數聯合質子泵抑制劑的患者而言，下消化道出血的發生率明顯高于上消化道出血。而針對藥物抗血小板不良反應的恢復則主要依靠減少消化道粘膜損傷為主。防治過程中需嚴格囑咐患者禁止飲酒，飲酒狀態下患者可增強胃粘膜損傷，進而促使患者出血現象加重或出血時間延長;另外聯用服用H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑以及胃粘膜保護劑可有效降低患者使用后阿司匹林后所產生的不良反應;在使用阿司匹林治療期間，嚴格限制用藥時間，兩次間隔時間不可過短;長期服用阿司匹林患者需定期進行潛血檢驗和血常規檢驗，以便迅速確診進行就醫[7]。

5結語

阿司匹林抵抗作為藥物在使用過程中主要引起的嚴重不良反應，往往對患者的后期治療產生了重要影響，在進行阿司匹林抵抗的防治過程中，需有效區分阿司匹林抵抗產生的主要原因，在建立阿司匹林抵抗復雜性研究的基礎上同時兼具患者個體治療的差異，通過采用不同的個體治療方式保證患者治療的準確性，而其他阿司匹林所產生的不良反應則主要以消化道出血為主，臨床防治過程中應注重對胃粘膜的保護，做好各項血常規及便常規潛血檢測，并在日常護理中養成良好的生活習慣。

參考文獻

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[7]楊阿莉，胡亞梅，向莉，等.進展性缺血性腦卒中與阿司匹林抵抗及PEAR1基因型的相關性研究[J].中國實用神經疾病雜志，2019，22（1）：1-5.