基于SEER數(shù)據(jù)庫分析原發(fā)性胃腸套細(xì)胞淋巴瘤臨床特征及其預(yù)后影響因素

王 慧，張榮昊，黃 琦，吳婧婧，陳 瑋，張明軍

結(jié)外淋巴瘤是指發(fā)生于淋巴結(jié)外任何組織或器官的淋巴瘤。胃腸道是最常見的結(jié)外器官，約占所有病例的30%～40%。然而原發(fā)性胃腸道淋巴瘤并不常見，僅占胃腸道惡性腫瘤的1%～4%。其中原發(fā)性胃腸道套細(xì)胞淋巴瘤(primary gastrointestinal mantle cell lymphoma，PGIMCL)更為罕見，僅占原發(fā)性胃腸道淋巴瘤2%。套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)具有惰性和侵襲性的生物學(xué)行為，常規(guī)化療療效不佳，難治愈、易復(fù)發(fā)，生長迅速、浸潤性強(qiáng)，大部分患者確診時已達(dá)晚期，預(yù)后較差，中位生存期僅3～5年。由于PGIMCL的罕見性，鮮有文獻(xiàn)報道其臨床特征及預(yù)后因素。因此，大規(guī)模回顧性研究對深入了解PGIMCL具有重要意義。

SEER(Surveillance,Epidemiology, and End Results)數(shù)據(jù)庫收錄美國大部分州縣人口發(fā)病、治療、死亡等信息，是研究癌癥臨床特征的重要平臺。該文基于SEER數(shù)據(jù)庫，探索影響PGIMCL預(yù)后因素，為臨床個體化診療及判斷預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過SEER*Stat 軟件(8.3.6版本，https://seer.cancer.gov/seerstat/)從SEER數(shù)據(jù)庫(http://seer.cancer. gov/)中提取1983-2015年間診斷為PGIMCL所有患者的臨床特征、診療過程及生存預(yù)后等信息。

1.2 病例納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)包括：① 根據(jù)第三版國際腫瘤疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(international classification of diseases for oncology，ICD-O-3)診斷為套細(xì)胞淋巴瘤(ICD-O-3編碼：9673/3)(所有患者均通過組織病理學(xué)進(jìn)行確診，僅從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和/或死亡證明或尸檢報告中確診的病例除外)。② 腫瘤原發(fā)部位局限于胃腸道，病變部位及編號：胃(C16.0～C16.9)，小腸(C17.0～C17.9)，結(jié)腸(C18.0～C18.9)，直乙交接處(C19.9)，直腸(C20.9)，肛管(C21.1)，泄殖腔源區(qū)(C21.2)，直腸、肛門、肛管重疊病變(C21.8)。③ 診斷年限局限于1983-2015年。病例排除標(biāo)準(zhǔn)包括：① 原發(fā)腫瘤超過1個或合并其他部位原發(fā)腫瘤；② 生存時間未知或低于30 d；③ 患者年齡小于18歲；④ 種族、臨床分期、死亡原因、手術(shù)信息等基本信息未知或缺失。

1.3 提取并整理的臨床病理變量

提取并整理的臨床病理變量有種族、年齡、性別、診斷年限、原發(fā)部位、分期(淋巴瘤Ann Arbor分期)、治療手段(手術(shù)、放療、化療)、死亡原因、生存狀態(tài)、生存時間等。其中，種族進(jìn)一步劃分為白種人組、黑種人組、亞洲或太平洋島民組,腫瘤原發(fā)部位進(jìn)一步劃分為胃部組(C16.0～C16.9)和腸道組[(C17.0～C17.9)、(C18.0～C18.9)、C19.9、C20.9、C21.1、C21.2、C21.8]，年齡進(jìn)一步劃分為高齡組(≥65歲)和低齡組(<65歲)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用Kaplan-Meier函數(shù)繪制PGIMCL患者的總生存率(overall survival，OS)和腫瘤特異性生存率(cause-specific survival，CSS)生存曲線，Log-rank 檢驗不同組別之間生存率的差異。單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型評估各臨床變量與預(yù)后的關(guān)系。用相應(yīng)的95%

CI

的風(fēng)險比(hazard ratio,

HR

)預(yù)測各變量對OS和CSS的影響。OS定義為在隨訪期內(nèi)，從診斷之日起，直至任何原因所致的死亡。CSS定義為從診斷之日起，直至發(fā)生腫瘤相關(guān)性死亡。上述統(tǒng)計學(xué)分析均在R軟件(3.61版本，http://www.r-project.org/)中進(jìn)行。

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

共納入符合條件的PGIMCL患者420例。PGIMCL確診時的中位年齡是67(30～94)歲，小于40歲的患者僅占1.19 %。PGIMCL更傾向于男性易患，男女比例接近3 ∶1。就種族而言，以白種人多發(fā)，約占86.19%。根據(jù)淋巴瘤Ann Arbor分期，臨床分期以晚期(Ⅲ/Ⅳ期)多見(56.43%)。PGIMCL多原發(fā)于腸道，其中腸道311例(74.05%)、胃109例(25.95%)。在治療方面，化療仍是最常見的治療手段，大多(64.76%)患者進(jìn)行了手術(shù)，極少數(shù)(5.95%)患者接受了放射治療。見表1。

表1 原發(fā)性胃腸套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床病理特征

2.2 生存分析

在入選的所有病例中，直至隨訪結(jié)束，共有222例死亡，其中160例發(fā)生PGIMCL相關(guān)性死亡。PGIMCL患者1、3、5、10年OS生存率分別為86.6%、71.9%、59.9%、36.9%；CSS生存率分別為90.5%、76.7 %、67.0%、48.4%。

2.3 單因素和多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示(表2、3)，年齡是影響OS(

HR

=2.254，95%

CI

為1.681～3.023，

P

<0.001)和CSS(

HR

=2.033，95%

CI

為1.446～2.858，

P

<0.001)的重要因素，高齡者(年齡≥65歲)OS及CSS較低。男性患者OS(

HR

=1.410，95%

CI

為1.029～1.934，

P

=0.033)和CSS(

HR

=1.491，95%

CI

為1.020～2.178，

P

=0.039)稍短于女性患者。原發(fā)部位不同，OS和CSS不同，原發(fā)于胃的PGIMCL患者生存期相對較短(OS: 胃

vs

腸道，

HR

=1.674，95%

CI

為1.266～2.215，

P

<0.001；CSS: 胃

vs

腸道，

HR

=1.528，95%

CI

為1.093～2.137,

P

=0.013)。臨床分期較早(Ⅰ/Ⅱ期)的PGIMCL患者，OS(

HR

=1.322，95%

CI

為1.009～1.731，

P

=0.043)和CSS(

HR

=1.841，95%

CI

為1.327～2.555，

P

<0.001)較晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者更長。不同組別之間的生存曲線如圖1(OS)、2(CSS)所示。然而，種族、是否接受手術(shù)、放療、化療，OS和CSS未見統(tǒng)計學(xué)差異。

圖1 原發(fā)性胃腸套細(xì)胞淋巴瘤患者臨床病理因素與OS的生存曲線圖A：年齡；B：種族；C：性別；D：原發(fā)部位；E：分期(Ann Arbor)

多因素Cox回歸分析顯示(表2、3)，年齡、原發(fā)部位、臨床分期是影響PGIMCL患者OS(

HR

=2.210，95%

CI

為1.646～2.968，

P

<0.001；

HR

=1.599，95%

CI

為1.205～2.121，

P

=0.001；

HR

=1.397，95%

CI

為1.065～1.833，

P

=0.016)和CSS(

HR

=2.024，95%

CI

為1.437～2.852，

P

<0.001；

HR

=1.516，95%

CI

為1.079～2.130，

P

=0.017；

HR

=1.935，95%

CI

為1.391～2.692，

P

<0.001)的獨(dú)立預(yù)測因子。女性患者的OS稍長于男性患者(

HR

=1.390，95%

CI

為1.013～1.908，

P

=0.041)。

表2 原發(fā)性胃腸套細(xì)胞淋巴瘤患者OS單、多因素Cox比例風(fēng)險模型

圖2 原發(fā)性胃腸套細(xì)胞淋巴瘤患者臨床病理因素與CSS的生存曲線圖

表3 原發(fā)性胃腸套細(xì)胞淋巴瘤患者CSS單、多因素Cox比例風(fēng)險模型

3 討論

MCL是起源于淋巴濾泡周圍套區(qū)的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin′s lymphoma，NHL)，常以淋巴結(jié)腫大起病，約80%患者就診時伴結(jié)外器官病變，包括胃腸道、骨髓、脾臟、肝臟等。PGIMCL早期較為常見臨床表現(xiàn)有腹痛腹瀉、惡心嘔吐、貧血、疲乏、體表腫塊、體質(zhì)量下降等，容易誤診及漏診。PGIMCL發(fā)病率隨年齡增長而增加，中位發(fā)病年齡60～70歲，男性多發(fā)，結(jié)直腸被侵犯多見。這與本研究中PGIMCL人口統(tǒng)計學(xué)特征中患者發(fā)病年齡、性別組成及主要侵犯部位較為類似。

關(guān)于影響PGIMCL預(yù)后的因素，目前研究結(jié)果不盡相同。其中較為一致的包括年齡、分期、體力狀況、乳酸脫氫酶的水平等，年齡大、分期晚、乳酸脫氫酶水平高的生存期一般較短。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫，結(jié)果表明高齡、晚期患者OS、CSS明顯降低，女性患者OS略長于男性患者，這與國內(nèi)外研究較為一致。關(guān)于PGIMCL原發(fā)部位不同是否影響預(yù)后，目前尚無相關(guān)報道。本文通過大樣本回顧分析顯示原發(fā)于胃的PGIMCL較原發(fā)于腸的PGIMCL預(yù)后差；當(dāng)然，這一結(jié)論仍需擴(kuò)大臨床樣本進(jìn)一步確認(rèn)。

目前，尚無公認(rèn)的PGIMCL治療方案。本研究中患者是否接受化療或放療，OS和CSS無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。PGIMCL的生物學(xué)行為兼具惰性和侵襲性的特點(diǎn)，一般對化療不敏感。既往研究表明，積極治療與觀察或等待而言，OS并未延長，甚至更差，這值得關(guān)注。SEER數(shù)據(jù)庫并未記錄具體化療方案，而且對分組患者也未說明是否接受了化療，此外患者的體力狀況、病情、基因組情況未知，還有隨訪時間尚不足夠等因素，這些都會對結(jié)果產(chǎn)生影響。不可否認(rèn)，對于傾向侵襲性的PGIMCL化療是有價值的，R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松龍)、大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷聯(lián)合利妥昔單抗等方案已經(jīng)被證實(shí)可在一定程度上延長患者的OS和PFS。

PGIMCL與MCL一樣，主要表現(xiàn)為一種全身性的疾病，放療作為一種腫瘤局部控制手段，并不經(jīng)常用于PGIMCL的治療上。在MCL相關(guān)研究中，Dabaja et al評估來自13個機(jī)構(gòu)179名患者的數(shù)據(jù)，研究表明放療劑量、單獨(dú)化療、單獨(dú)放療或化療和放療聯(lián)合對OS無顯著影響。但所研究患者人數(shù)不足，并不能就放療是否影響生存得出準(zhǔn)確結(jié)論。此外，不少學(xué)者將研究重點(diǎn)放至局部控制上。White et al對14例患者進(jìn)行了姑息性放療后，局部總緩解率為88%，完全緩解率為68%,中位緩解時間為79 d，中位復(fù)發(fā)時間為10個月。上述研究提示放療不僅可以提高局部控制率，同時為后續(xù)治療提供時間窗，且放療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)并不常見。本研究結(jié)果并未提示放療對延長PGIMCL患者OS及CSS具有一定的價值，一方面可能因為納入人群包括晚期患者；另一方面，患者基線及后續(xù)治療信息未知。

該研究還有一些局限：首先，SEER數(shù)據(jù)庫收納的是回顧性研究數(shù)據(jù)，隨著時間的推移，關(guān)于淋巴瘤的定義與分類有所改變，可能引起錯誤分類偏倚；其次，SEER數(shù)據(jù)庫并未記錄化療方案、化療劑量、放療部位、放療劑量等；此外，SEER數(shù)據(jù)庫尚無法分析某些因素，如體能狀態(tài)評分、Ki-67等因素對生存的影響。