心力衰竭患者抑郁及其與一年結局的相關性分析

高敏，胡丹麗，邢福威，黃星荷，季潤青，張麗華，胡爽，李靜

心力衰竭（心衰）是心血管疾病終末期的表現，在因過早死亡導致人群壽命損失疾病中排首位；抑郁是心血管疾病重要的危險因素，同時在因非致死性疾病導致的壽命損失疾病中排第二位[1-2]。國外研究報道心衰住院患者合并抑郁比例為13%～82%[3-4]，合并抑郁的心衰住院患者自我照顧不足且對臨床治療的依從性更差[4-5]，兩年內全因死亡風險是不合并者的4 倍[6]。目前我國有一些單中心或單個城市的研究探索慢性心衰患者合并抑郁的影響因素，發現高齡、女性、NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者更容易合并抑郁[7-8]。此外，我國心衰患者抑郁與預后關聯性的研究主要集中于慢性心衰患者且結論不完全一致[9-11]，僅有一項針對急性心衰患者的研究，并且僅納入射血分數降低的心衰患者。基于此，本研究利用重大慢性病國家注冊登記研究之心力衰竭前瞻隊列的數據，分析心衰住院患者合并抑郁情況，抑郁的影響因素及其與1 年全因死亡的關聯。

1 資料與方法

1.1 研究設計及研究對象

重大慢性病國家注冊登記研究心力衰竭前瞻隊列連續入選4 907 例因心衰（包括初次診斷的心衰和慢性心衰加重）住院的≥18 歲患者，排除因病情嚴重、精神異常或語言交流困難等原因無法完成問卷的患者。研究計劃應用患者健康問卷（PHQ）-8 對入選的前500 例患者評估抑郁，實際有583 例患者完成評估，排除院內死亡1 例，本研究最終納入了來自全國17 個省級行政區41 家醫院的582 例患者。所有協作單位倫理委員會均同意開展此項研究，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究數據收集及變量定義

研究通過病歷信息提取、問卷調查的方式獲取患者特征（包括人口學特征、社會經濟學特征、臨床特征）、診療經過、臨床事件等。患者在住院期間接受面訪完成基線問卷，在出院后1 個月、6 個月和12 個月完成隨訪問卷。研究終點為1 年全因死亡。對死亡事件根據病歷、死亡記錄、國家死因登記系統等予以核實。

研究對研究人員進行統一嚴格培訓，提供標準操作流程，采用遠程監控和現場考核的方法，確保按照研究方案實施，保證研究質量。研究采用統一的數據定義和標準，集中式提取病歷信息，對重復記錄和異常值進行核查。在住院期間于患者病情穩定后評估患者抑郁狀況，由經過統一培訓的醫護人員采用PHQ-8 進行評估。PHQ-8 問卷是基于心理障礙診斷與修訂手冊的一個簡明、自評工具，用于評估過去兩周內患者抑郁癥狀的發生頻率[12]，是心血管疾病患者抑郁篩查的優勢工具[13]，該量表被證實在中國人群應用中具有良好的信效度[14]。PHQ-8 由8 項條目組成，總分為0～24 分之間，評分越高患者抑郁程度越嚴重。本研究根據PHQ-8 評分，將患者分為合并抑郁組（PHQ-8 ≥10 分）和未合并抑郁組（PHQ-8＜10 分）。

1.3 統計學分析方法

對患者特征進行統計描述，分類變量采用頻數和百分比描述，以卡方檢驗進行組間比較；連續變量采用中位數（P25，P75）描述，以Kruskal-Wallis檢驗進行組間比較。使用Logistic 回歸模型進行抑郁的影響因素分析，納入因素包括：患者人口學特征、社會經濟學特征（教育程度、家庭年收入、婚姻狀況）、心血管疾病危險因素（吸煙史、體重指數）、合并癥[高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）血癥（LDL-C ≥3.37 mmol/L）、心肌梗死、腦卒中、腎功能降低（估算腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）]、入院NYHA 心功能分級、左心室射血分數（LVEF）及是否為新發心衰。使用log-rank 檢驗比較抑郁與非抑郁患者間的死亡率，使用Cox 比例風險回歸模型分析抑郁與1 年全因死亡之間的關聯，校正的因素包括性別、年齡、吸煙史、體重指數、高血壓、高LDL-C 血癥、心肌梗死、腦卒中、腎功能降低、COPD、NYHA 心功能分級、LVEF。所有統計推斷均采用雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 582 例心力衰竭患者的抑郁狀況及基線特征（表1）

表1 582 例心衰患者的抑郁狀況及基線特征[例(%)]

納入的582 例心衰患者，中位年齡69 歲，女性占41.1%，56.5%合并高血壓，39.7%合并腎功能降低，32.1%合并糖尿病，NYHA 心功能Ⅲ級占37.3%，Ⅳ級占48.6%。24.2%的患者為新發心衰。

582 例心衰患者中，250 例患者PHQ-8 評分≥10 分，即合并抑郁者占43.0%。與不合并抑郁組相比，合并抑郁組患者≥60 歲、女性、合并糖尿病、腎功能降低、心肌梗死比例更高，而有吸煙史、新發心衰比例更低。

2.2 與心力衰竭患者抑郁相關的影響因素（圖1）

圖1 與心力衰竭患者抑郁相關的影響因素

多因素模型顯示，女性、合并心肌梗死、NYHA 心功能Ⅳ級的心衰患者更可能合并抑郁。女性較男性抑郁風險增加82%（OR=1.82，95%CI：1.22～2.72，P＜0.01）；合并心肌梗死病史者較未合并者抑郁風險增加63%（OR=1.63，95%CI：1.06～2.52，P=0.03）；與NYHA 心功能Ⅱ級患者相比，NYHA心功能Ⅳ級患者抑郁風險增加32%（OR=1.32，95%CI：1.01～1.72，P=0.04）；學歷、婚姻狀況、家庭年收入、吸煙史、體重指數、高血壓、高LDL-C血癥、腎功能降低、COPD、LVEF 及是否為新發心衰與抑郁不相關（P均＞0.05）。

2.3 不同抑郁分層的心力衰竭患者1 年累積死亡率的比較（圖2）

圖2 不同抑郁分層的心力衰竭患者1 年累積死亡率的比較

出院1 年內死亡患者共114 例，其中抑郁組死亡率（70 例，28.0%）顯著高于非抑郁組（44 例，13.3%）（P＜0.01）。多因素Cox 回歸分析結果顯示，合并抑郁的患者1 年內全因死亡風險較不合并者增加92%（HR=1.92，95%CI：1.29～2.87，P＜0.01）。

3 討論

本研究在全國多中心納入不同射血分數心衰患者，探索了心衰合并抑郁情況與1 年全因死亡關聯性。心衰住院患者合并抑郁比例超出四成。多種因素增加抑郁風險，女性心衰住院患者抑郁風險增加近一倍，合并心肌梗死病史患者的抑郁風險增加63%，NYHA 心功能Ⅳ級的患者抑郁風險增加32%。合并抑郁的心衰患者出院后1 年內全因死亡的風險約為不合并抑郁者的兩倍。

本研究報告心衰住院患者合并抑郁的比例達43.0%，高于國內外既往研究，應引起高度重視。國外兩項Meta 分析表明心衰患者抑郁患病率從2006 年 的22% 至2016 年 的30%[4,6,15]，采 用PHQ-9 量表報告的心衰住院患者中合并的抑郁比例為26%～34%[16-17]。國內一項Meta 分析報告的中國心衰患者抑郁患病率約為43%[18]，一項納入上海地區門診及住院心衰患者的研究報道PHQ-9 ≥5 分的比例為41%，與本研究采用一致抑郁標準時（PHQ-8 ≥10 分），合并抑郁比例約為22%[11]。這可能與本研究中入選的心衰患者病情較重有關。病情重的患者往往年齡更大、合并癥多、心功能水平差，且普遍生活質量更低、照顧者負擔更重[19]，因此患者更容易合并抑郁。然而，心衰患者抑郁狀況并未引起足夠重視。據報道2015 年僅有3%的門診患者接受了抑郁篩查，合并抑郁的心血管疾病患者僅11%接受了抗抑郁治療[20]。鑒于因心衰住院的患者合并抑郁比例如此之高，很有必要對此類患者常規進行抑郁篩查。而且篩查量表簡單無創，且不額外增加費用。只有及時發現合并抑郁的患者，才可能對其進行針對性的干預。

本研究發現女性、合并心肌梗死病史、NYHA心功能Ⅳ級的心衰患者抑郁風險更高。女性心衰患者與男性相比更容易合并抑郁。既往研究表明在正常人群中，女性抑郁比例高于男性，在心衰人群中亦是如此[21]。女性心衰患者癥狀負擔更重、生活質量更差[22]，生理機制上女性與男性相比具有更高的副交感活動，自主功能更不平衡[23]，此外雌激素刺激T 淋巴細胞和B 淋巴細胞，使女性具有比男性更強的免疫和炎癥反應，這些綜合作用使得女性心衰患者更容易合并抑郁。合并心肌梗死的心衰患者也更容易合并抑郁，這可能與心率自主調節功能受損及交感神經過度激活相關[24]，此外急性心肌梗死誘導的外周細胞因子釋放可能導致腦內皮細胞滲漏，從而引發神經炎性反應[25]，有研究表明心肌梗死后的心衰患者預后更差[26]，也可能導致此類患者更容易抑郁。NYHA 心功能Ⅳ級的心衰患者較NYHA 心功能Ⅱ級的患者更容易抑郁，有研究表明NYHA 心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的患者合并抑郁的比例分別為11%、20%、38%和42%，隨著心功能水平變差，患者病情加重，抑郁比例增加[27]。如果無法做到對所有因心衰住院的患者進行抑郁量表篩查，可以對有上述危險因素的患者重點開展篩查。

抑郁是心衰患者1 年全因死亡的獨立危險因素，在調整了心血管疾病危險因素及其他潛在混雜因素后，這種關聯仍然存在。一項來自德國的研究在2004～2007 年納入852 例心衰住院患者，結果表明在1.5 年隨訪期間，合并抑郁的患者死亡風險較不合并者增加近一倍[22]，與本研究結果一致。針對急性心衰患者，一項北京地區的單中心研究納入225 例LVEF＜50%的老年患者，采用SDS 量表評估患者抑郁，結果表明合并抑郁患者死亡率顯著高于未合并抑郁者[28]。本研究入選的心衰患者來自全國17 個省級行政區，較既往研究具有更好代表性。此外，本研究采用統一的操作規程、集中式的病歷提取方式，在足夠的統計學把握度下，為心衰患者合并抑郁及抑郁與預后的關聯關系提供了可靠的證據。抑郁與心衰患者死亡風險增加之間的關聯性考慮與以下三方面有關：（1）與包括C 反應蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-10 等在內的炎癥通路失調與去甲腎上腺素水平高、心率受損等有關[5]；（2）既往研究表明抑郁是高血壓、心房顫動、冠心病等多種心血管代謝疾病的危險因素[29]；（3）抑郁影響心衰患者自我護理、服藥依從性[30]。

解讀本研究需注意以下兩方面：第一，研究入選患者排除了病情危重、無法簽署知情同意的心衰住院患者，這是前瞻性研究普遍存在的問題；第二，盡管對潛在的混雜因素進行了調整，但仍可能存在殘余混雜。

綜上，我國心衰住院患者中超四成合并抑郁，且合并抑郁的患者較不合并者1 年全因死亡風險增加近一倍。采用簡明自評工具如PHQ 量表對心衰患者進行抑郁篩查，聯合精神心理醫生，及時采取相應的干預措施，可能改善患者的預后。

協作醫院（課題負責人）名單（按單位名稱拼音排序）：本溪市金山醫院（修國權），大連大學附屬中山醫院（于勤），廣東省人民醫院（陳紀言），廣西自治區人民醫院（伍廣偉），河北北方學院附屬第一醫院（李方江），呼倫貝爾市人民醫院（崔仲華），吉林大學第一醫院（鄭楊），吉林大學中日聯誼醫院（楊萍），濟寧醫學院附屬醫院（張金國），樂清市人民醫院（虞旭東），南充市中心醫院（王浩宇），內蒙古包鋼醫院（李永東），內蒙古科技大學包頭醫學院第二附屬醫院（孫剛），內蒙古醫科大學附屬人民醫院（劉娟），內蒙古自治區人民醫院（韓雅君），內蒙古自治區中醫醫院（蘇和），寧波市第一人民醫院（崔翰斌），濮陽市油田總醫院（王恒亮），青島阜外心血管病醫院（姜先雁），青海省心腦血管病專科醫院（馬曉峰），曲沃縣人民醫院（武振林），三六三醫院（寧靚），廈門市心血管病醫院（戴翠蓮），山西省汾陽醫院（李莉），山西醫科大學第二醫院（楊慧宇），沈陽市第四人民醫院（栗印軍），沈陽市第一人民醫院（徐健），沈陽市蘇家屯區中心醫院（車航），首都醫科大學附屬北京朝陽醫院（西區）（魏妤），西安交通大學第一附屬醫院（任潔），西安市第一醫院（紀玉強），西藏自治區人民政府駐成都辦事處醫院（四川大學華西醫院成辦分院）（周瑤），新民市人民醫院（齊麗薇），新鄉市中心醫院（王志方），徐州醫學院附屬第二醫院（武維恒），浙江省臺州醫院（江建軍），浙江醫院（嚴靜），鄭州大學第一附屬醫院（付新），重慶醫科大學附屬第一醫院（羅素新）

利益沖突：本文作者聲明，研究通過中國醫學科學院阜外醫院（以下簡稱“阜外醫院”）獲得中國政府研究基金，用于開展改進高血壓和血脂管理，改善心血管疾病醫療質量和患者結局的研究；通過國家心血管病中心和阜外醫院與安進公司開展研究合作，分別進行Omecamtiv Mecarbil 療效和安全性評估的多中心試驗，和進行血脂異常患者注冊登記研究；通過阜外醫院與賽諾菲公司開展研究合作，進行索格列凈療效評估的多中心試驗；通過阜外醫院與英國牛津大學開展研究合作，進行恩格列凈療效評估的多中心試驗