基于血小板功能和基因檢測的個體化抗血小板治療進展

王迪綜述，沈成興審校

目前冠心病仍然是全球發病率和死亡率的主要原因[1]。在我國，冠心病的發病率和死亡率亦在逐年上升，嚴重威脅人類健康[2]。急性冠狀動脈綜合征（ACS）是導致冠心病患者死亡最主要的原因，其主要發病機制是斑塊破裂繼發血栓形成[3]。血小板具有黏附、活化、聚集、釋放和收縮等功能，在血栓形成中扮演重要角色[4]。因此，臨床上無論是選擇藥物保守治療還是再灌注治療，抗血小板治療已然成為ACS 治療的基石。從上個世紀80 年代確立阿司匹林在急性心肌梗死治療中的地位起，到雙聯抗血小板治療（DAPT）的發展，再到新型抗血小板藥物的探索，臨床上越來越多的抗血小板藥物可供我們選擇。但是，同一種抗血小板藥物應用于不同患者所產生的效應卻有所不同，這就是血小板反應多樣性（VPR）。血小板反應性高者（血小板活性抑制不足），缺血事件發生率高；血小板反應性低者（血小板活性抑制過多），則可能引發高出血風險[5-6]。

傳統的抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷均存在VPR[7-8]。從藥代動力學角度來講，新型抗血小板藥物普拉格雷和替格瑞洛或可減少或避免VPR[9]。但研究表明，替格瑞洛、普拉格雷治療后也有一定比例的VPR[10]。目前，VPR 的機制尚未完全闡明，受多種因素的影響。因此，血小板功能和基因檢測已逐步用于指導臨床個體化抗血小板治療，這有可能提高抗血小板治療的安全性和有效性。令人遺憾的是，盡管既往多項研究[11-16]聚焦血小板功能和基因檢測指導下個體化抗血小板治療對臨床結局的影響，但兩者相關性尚不明確。因此，國內外指南與共識對血小板功能和基因檢測的推薦不一。本文就血小板功能和基因檢測指導下個體化抗血小板治療的國內外相關指南與共識以及最新臨床研究作一綜述。

1 國內外相關指南與共識

2013 年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會（ACCF/AHA）ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）管理指南[17]指出，在STEMI 急性期，血小板功能和基因檢測對氯吡格雷代謝的篩查作用尚不明確，尤其是對于P2Y12受體抑制劑的轉換。2014 年AHA/美國心臟病學會（ACC）非ST 段抬高型ACS 管理指南[18]認為，血小板高反應性能增加支架置入患者缺血事件發生率，但是根據常規血小板功能檢測調整抗血小板治療策略并不能減少缺血風險；同樣，常規基因檢測也并無獲益，因此不予推薦。2015 年歐洲心臟病學會（ESC）非ST 段抬高型ACS 管理指南[19]建議，停用P2Y12受體抑制劑后，可考慮血小板功能檢測，以縮短冠狀動脈旁路移植術（CABG）時間窗（IIb，B）；同時指出，基因檢測指導對個體化治療的作用以及對臨床結局的影響有待明確。2016 年ACC/AHA 冠心病DAPT 指南[20]提到，目前為止，尚無隨機對照研究證明常規血小板功能和基因檢測指導下P2Y12受體抑制劑治療可改善臨床結局，因此，不推薦常規血小板功能和基因檢測。2016 年中國非ST 段抬高型ACS診治指南[21]明確提出，對常規血小板功能和基因檢測不予推薦。2017年ESC/歐洲心胸外科協會（EACTS）冠心病DAPT 指南[22]同樣不推薦常規血小板功能和基因檢測用于調整DAPT，但在檢測結果可能改變治療策略的特殊情況下（如反復發生不良事件的患者）可考慮；之前正接受DAPT 而等待CABG 的患者也可考慮行血小板功能和基因檢測。2018 年ESC/EACTS心肌血運重建指南[23]不推薦常規血小板功能和基因檢測用于經皮冠狀動脈介入治療（PCI）支架置入術后DAPT 調整和升階治療，以下三種情況可考慮行血小板功能和基因檢測：（1）DAPT 降階治療；（2）監測治療依從性；（3）獲取PCI 術后單個患者預后信息。2018年中國ACS 非血運重建患者抗血小板治療專家共識[24]明確指出，不推薦常規血小板功能和基因檢測；但對需要更換P2Y12受體抑制劑的患者，可檢測血小板功能以指導P2Y12受體抑制劑的轉換。2017 年ESC急性STEMI 管理指南[25]和2019 年中國急性STEMI診治指南[26]均未提及常規血小板功能和基因檢測。綜上所述，我們不難發現，目前仍缺乏大型臨床研究證據，支持基于血小板功能和基因檢測的抗血小板治療能夠改善臨床結局。下面介紹近期發布的大型臨床研究，這些研究既有對當前指南與共識的挑戰，同時加深了血小板功能和基因檢測指導下抗血小板治療可行性及其帶來的臨床獲益的理解。

2 基于血小板功能檢測的個體化抗血小板治療

2.1 血小板功能檢測方法

目前，VPR 的機制尚未完全闡明，受遺傳、細胞及臨床等多種因素的影響[6-7,27]。因此，臨床上，血小板功能檢測方法[28-31]呈現多樣化，但尚不成熟，各有千秋，在這里不做一一贅述，現將血小板功能不同檢測方法總結于表1?；谶@些檢測方法，近些年國內外相繼發布了多項血小板功能檢測指導下個體化抗血小板治療的臨床研究[32-35]。

表1 血小板功能檢測不同方法比較

2.2 最新臨床研究

2016 年發表在柳葉刀雜志上的ANTARCTIC研究[32]，是一項多中心、開放標簽、雙盲、隨機對照、優效性研究，旨在探討基于血小板功能檢測（VerifyNow）的抗血小板治療對接受支架置入的老年ACS 患者臨床結局的影響。納入977 例接受PCI 的老年ACS 患者，隨機分為血小板功能檢測組和常規治療組。血小板功能檢測組接受普拉格雷（5 mg，qd）治療14 d 后，行血小板功能檢測，根據檢測結果調整用藥：血小板高反應性者，增加普拉格雷劑量至10 mg，血小板低反應性者，換用氯吡格雷（75 mg，qd）；治療14 d 后，再次行血小板功能檢測，必要時調整用藥；常規治療組給予普拉格雷（5 mg，qd）維持治療。主要終點為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、支架內血栓形成、緊急血運重建和出血學術研究聯合會（BARC）2、3、5 級出血組成的復合終點。隨訪1 年后，結果顯示：血小板功能檢測組和常規治療組主要終點差異無統計學意義（28% vs.28%，HR=1.003，95%CI：0.78～1.29，P=0.98），出血事件發生率在兩組間差異亦無統計學意義（HR=1.040，95%CI：0.78～1.4，P=0.77）。該研究表明，血小板功能檢測指導下抗血小板治療并不能改善老年ACS 患者臨床結局。研究者指出，目前許多中心仍在應用血小板功能檢測，國際指南仍然推薦對高風險患者進行血小板功能檢測，但該研究結果并不支持這種臨床實踐和這些推薦。

2017 年ESC 大會上重磅推出的TROPICALACS 研究[33]，是一項由研究者發起的，隨機、開放標簽、評估者盲法的研究。該研究目的在于探討血小板功能檢測指導下早期抗血小板降階治療（普拉格雷改為替格瑞洛）的有效性和安全性。研究共納入2 610 例生物標志物陽性，成功接受PCI 且擬術后應用DAPT 12 個月的ACS 患者，隨機分為降階治療指導組和對照組。降階治療指導組出院后服用普拉格雷（10 mg 或5 mg,qd）7 d+氯吡格雷（75 mg,qd）7 d，然后行血小板功能檢測，根據檢測結果調整用藥：血小板高反應性者，改為服用普拉格雷11.5 個月；無血小板高反應性者，繼續服用氯吡格雷11.5 個月，對照組出院后服用普拉格雷（10 mg 或5 mg,qd）14 d，然后行血小板功能檢測，無論檢測結果如何，均繼續服用普拉格雷。主要終點為12 個月內凈臨床事件（心血管死亡、心肌梗死、腦卒中或BARC ≥2 級出血組成的復合終點）。結果顯示：降階治療指導組和對照組主要終點事件的發生率分別為7%和9%（非劣效性P=0.004，HR=0.81,95%CI：0.62～1.06，優效性P=0.12）；盡管早期降階治療，但同對照組相比，降階治療指導組并未增加心血管死亡、心肌梗死和腦卒中的復合風險（3% vs.3%，非劣效性P=0.0115）；兩組BARC ≥2 級出血事件發生率差異無統計學意義（5% vs.6%，HR=0.82，95%CI：0.59～1.13，P=0.23）。因此，該研究表明，血小板功能檢測指導下抗血小板降階治療在PCI 術后1 年凈臨床獲益方面不劣于普拉格雷標準治療。作者認為，對于行PCI 的ACS 患者，早期抗血小板降階治療是一種可替代的方案。

由中國醫學科學院阜外醫院唐熠達教授牽頭的CREATIVE 研究[34]，是一項單中心、非盲、頭對頭、隨機對照研究。該研究應用血栓彈力圖從9 741例PCI 術后患者中篩選出1 078 例氯吡格雷低反應患者，隨機分為標準治療組（氯吡格雷75 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd）、加倍劑量組（氯吡格雷150 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd）和三聯治療組（氯吡格雷75 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd ＋西洛他唑100 mg，bid）。主要終點為PCI 術后18 個月的主要不良心腦血管事件（MACCE，定義為全因死亡、心肌梗死、靶血管血運重建和腦卒中組成的復合終點），安全終點為BARC 1、2、3、5 級出血。結果顯示：三組主要終點發生率分別為14.4%、10.6%和8.5%（標準治療組vs.加倍劑量組，HR=0.72，95%CI：0.474～1.094，P=0.124；標準治療組 vs.三聯治療組，HR=0.55，95%CI：0.349～0.866，P=0.009）；在大出血事件發生率方面，加倍劑量組和三聯治療組同標準治療組相比差異均無統計學意義（加倍劑量組 vs.標準治療組，3.34% vs.1.93%,HR=1.734，95%CI：0.683～4.405，P=0.133；三聯治療組vs.標準治療組，2.53% vs.1.93%，HR=1.310，95%CI：0.488～3.518，P=0.24）。該研究表明，對于氯吡格雷低反應患者，聯合西洛他唑的強化抗血小板策略能夠明顯改善高血栓風險患者臨床結局，且不增加主要出血風險。

3 基因檢測指導下個體化抗血小板治療

3.1 細胞色素2C19（CYP2C19）基因多態性

細胞色素P450（CYP450）是一種參與肝臟藥物代謝的重要酶，包括CYP1A2、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等多個亞家族。其中，CYP2C19在氯吡格雷體內由無活性前體藥物轉化為活性物質過程中發揮主要作用。因此，CYP2C19基因多態性與氯吡格雷的VPR 有關。CYP2C19*2或CYP2C19*3任何一種基因突變都會使之喪失活化氯吡格雷能力，從而引起較高比例的支架內血栓形成等不良心血管事件風險，而CYP2C19*17突變則會增強其活化氯吡格雷的作用，從而降低缺血事件風險[36]。從理論上來看，CYP2C19基因檢測指導臨床個體化抗血小板治療的前景廣闊。但事實是否如此，通過回顧一下幾項最新的大型前瞻性臨床研究來一探究竟。

3.2 最新臨床研究

由意大利帕尼爾大學Diego Ardissino 教授牽頭的PHARMCLO 研究[37]，是一項多中心、前瞻性、隨機對照研究，研究共納入888 例ACS 患者，旨在探討基于基因檢測的個體化抗血小板治療對臨床預后的影響。患者被隨機分為藥物基因組學治療組和標準治療組?；蚪M學治療組中，根據臨床指標和基因檢測（ABCB1、CYP2C19*2或CYP2C19*17）給予口服P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷或普拉格雷或替格瑞洛），標準治療組僅根據臨床特征進行抗血小板治療（氯吡格雷或普拉格雷或替格瑞洛）。主要終點為心血管死亡、首次非致死性心肌梗死、首次非致死性腦卒中和BARC 3～5 級出血組成的復合終點。隨訪12 個月，結果顯示：基因組學治療組和標準治療組主要終點事件發生率分別為15.9%和25.9%（HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P＜0.001）。同標準治療組相比，基因組學治療組缺血事件發生率顯著降低（21.4% vs 13%，HR=0.57，95%CI：0.41～0.80，P＜0.001），出血事件發生率亦較低，但并無統計學差 異（4.2% vs 6.8%，HR=0.62，95%CI：0.35～1.10，P=0.1）。雖然該研究因倫理問題被提前終止，但該研究表明，個體化抗血小板治療可以減少ACS 患者缺血及出血事件。

2018 年ACC 大會重磅發布的ADAPT-PCI 研究[38]，是一項隨機、前瞻性、重實效、開放標簽研究，研究共納入接受PCI 支架置入的ACS 或穩定性冠心病患者504 例，主要目的在于探討CYP2C19基因對PCI 術后抗血小板治療處方的影響?；颊弑浑S機分為基因快速檢測組和常規治療組。基因快速檢測組中，主治醫生綜合基因檢測指導的抗血小板治療建議（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因攜帶者服用替格瑞洛或普拉格雷，非攜帶者服用氯吡格雷）和臨床因素推薦口服P2Y12受體抑制劑，常規治療組中，主治醫生則根據臨床經驗選擇抗血小板藥物。平均隨訪（16.4±7.8）個月。主要終點為每組中服用普拉格雷和替格瑞洛的患者比例，次要終點包括接受基因檢測指導建議的患者比例，主要不良心血管事件（MACE，定義為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、緊急血運重建、支架內血栓形成）和BRAC 3～5 級大出血。結果顯示：71%的患者接受了PCI 術后氯吡格雷藥物基因檢測指導建議?；驒z測組中服用普拉格雷和替格瑞洛的患者比例明顯高于常規治療組（30% vs.21%，OR=1.60，95%CI：1.07～2.42，P=0.03）?；驒z測組中，同非攜帶相比，CYP2C19基因攜帶者更容易接受普拉格雷和替格瑞洛（22%vs.53%，P＜0.001）。然而，兩組MACE 發生率（13.7% vs.10.2%，P=0.27）和大出血發生率（2.4%vs.3.1%，P=1.0）差異均無統計學意義。該研究表明，CYP2C19基因檢測雖未明顯改善PCI 患者臨床預后，但的確會影響抗血小板藥物處方。研究者認為，醫生在制定個體化抗血小板治療方案時應綜合考慮臨床和遺傳因素。

2019 年發表在新英格蘭醫學雜志上的POPular genetics 研究[39]，是一項由研究者發起的，隨機、開放標簽、評估者盲法的臨床試驗。研究共納入2 488 例接受直接PCI 的STEMI 患者，隨機分為基因檢測指導組（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因的攜帶者服用替格瑞洛或普拉格雷，非攜帶者服用氯吡格雷）和標準治療組（服用替格瑞洛或普拉格雷）。研究主要終點為12 個月時的凈不良臨床事件，定義為全因死亡、心肌梗死、腦卒中、明確的支架內血栓形成或PLATO 大出血，主要出血終點為12 個月時PLATO 大出血和小出血。結果顯示：兩組主要復合終點的發生率分別為5.1%和5.9%（絕對差異，-0.7%，95%CI：-2.0～0.7，非劣效性P＜0.001）；同時，基因檢測指導組PLATO 大出血和小出血發生率低于標準治療組（9.8% vs.12.5%，HR=0.78，95%CI：0.61～0.98，P=0.04）。因此，該研究表明，對于接受直接PCI 治療的STEMI 患者，CY2P12基因指導下P2Y12受體抑制劑治療12 個月后血栓事件不劣于標準治療，而且出血發生率更低。

正在進行中的Tailor-PCI 研究[NCT01742117]是一項多中心、開放標簽、前瞻性、隨機對照研究，是目前規模最大的探討基因檢測指導下個體化抗血小板治療的臨床試驗。該研究計劃納入5 300 例接受PCI 支架置入的ACS 或穩定性冠心病患者，旨在探討CYP2C19基因指導下個體化抗血小板治療對冠心病患者PCI 術后臨床結局的影響?；颊弑浑S機分為基因檢測策略組（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因攜帶者服用替格瑞洛，未攜帶者服用氯吡格雷）和常規治療組（服用氯吡格雷）。主要終點是PCI 術后12 個月MACE（非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心血管死亡、嚴重再發缺血和支架內血栓形成組成的復合終點）發生率，次要終點為PCI 術后1 年大出血和小出血。本研究預計2020 年3 月結束。我們期待本研究能獲得較為理想的結果，為基因檢測指導下抗血小板治療的有效性和安全性提供更為可靠的循證醫學證據。但事與愿違，前不久剛剛結束的ACC 2020 公布的研究結果表明，基于CYP2C19基因檢測的個體化抗血小板治療并不能顯著降低ACS 或穩定性冠心病患者PCI 術后1 年內的缺血事件風險。

4 總結與展望

ACS 抗血小板治療猶如一把“雙刃劍”，在追求療效性（減少缺血事件）的同時，勢必帶來安全性（增加出血風險）問題。因此ACS 抗血小板策略調整需要基于出血和缺血風險的平衡，這就使得我們更加關注VPR。臨床實踐中，我們迫切需要根據血小板功能和基因檢測結果制定個體化抗血小板治療方案。但理想（臨床需求）不等于現實（指南與共識），基于現有的臨床研究證據還不能改寫目前的指南與共識，血小板功能和基因檢測指導下個體化抗血小板治療是否能夠給ACS 患者帶來真正的臨床獲益仍需進一步探討。腫瘤的治療已實現因人而異，量體裁衣式的精準醫療，然而，抗栓領域精準醫療的實施尚處于起步階段。隨著我們對VPR 發病機制的不斷理解，個體化抗血小板治療時代必將到來！

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突