側支循環對非急性前循環大動脈閉塞藥物治療患者長期預后的影響

李濤，趙莉莉，吳宇倫，王小雅，王何瑩，堅雅婷，江毓，黨美娟，李也，張益恒，張磊，王虎清，張茹，張桂蓮

顱內大動脈閉塞是卒中最常見病因之一，其引起卒中復發的主要機制與低血流動力學和殘腔綜合征相關[1-2]。據報道，癥狀性顱內動脈閉塞患者1年的卒中復發率為7.27%，如果合并3個以上危險因素，年卒中復發率可升至19.05%[1]，經過嚴格的藥物治療后，患側年卒中復發率為6%～20%[2]。研究表明，側支代償狀況是影響急性卒中臨床預后的強有力預測因子[3]，由于側支循環代償及病因等不同，顱內大動脈閉塞患者可為無癥狀性或有癥狀性。本研究旨在探討不同狀況側支循環對非急性癥狀性顱內大動脈閉塞患者預后的影響，為臨床治療決策提供一定依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象和分組 回顧性納入西安交通大學第二附屬醫院神經內科2009年7月-2015年12月連續入院治療的非急性癥狀性顱內大動脈閉塞患者。納入標準：①年齡18～85歲；②經DSA確診單側顱內頸內動脈（internal carotid artery，ICA）或大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）M1或M2段閉塞；③過去90 d內出現單側肢體運動感覺障礙、言語障礙、視物障礙或頭暈、頭痛等癥狀；④能夠長期堅持規范藥物治療（包括控制高血壓、糖尿病及長期阿司匹林及他汀類治療）；⑤一般資料及隨訪資料無缺失。排除標準：①入院后行靜脈溶栓；②入院及隨訪期間行閉塞血管開通手術（包括動脈溶栓及其他血管內治療手術）；③非動脈粥樣硬化性閉塞（如心源性、創傷相關或癌癥相關等）；④DSA影像結果缺失或不清晰，無法完成側支循環分級。

1.2 資料收集 收集患者的基線資料，包括人口學信息，血管相關危險因素（吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病史、心房顫動和高同型半胱氨酸血癥及既往缺血性卒中史），發病至入院時間、出院時mRS評分（分為≤2分及＞2分）及常規血液檢查等，各項指標的判斷標準為本院檢驗科正常參考值；隨訪資料，包括隨訪時間、腦血管事件復發及相關血管性死亡。

1.3 側支循環評估及分組 根據美國介入治療神經放射學會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/介入放射學會（Society of Interventional Radiology，SIR）側支血流分級系統標準評估側支循環，由兩位有經驗的神經內科醫師，分別閱讀每位患者第一次入院時的DSA影像結果，對閉塞血管側支循環進行分級；如兩位醫師閱讀結果不一致，則會商確定。根據評估結果，將患者分為側支不良組及側支良好組。0～2級定義為側支不良，3～4級定義為側支良好。

1.4 隨訪 納入本研究的患者均采用電話隨訪，在發病后2～8年時隨訪一次。隨訪內容如下：詢問每位患者出院后服藥情況，包括抗血小板聚集藥、他汀類藥、降壓藥、降糖藥及心臟病相關藥物；根據出院后是否發生肢體麻木、肢體無力、言語不清、面癱、頭暈等癥狀，以及上述癥狀出現在肢體哪側、就醫情況，判斷患者是否新發缺血性血管事件，是否為本研究責任血管所致。

1.5 終點事件評估 主要終點事件包括責任血管相關的缺血性血管事件復發，及缺血性血管事件相關死亡。缺血性血管事件的再發從我院住院及門診數據庫中進行搜索驗證，如無記錄，則詢問患者或家屬就醫結果，以神經專科醫師依據患者癥狀及檢查結果診斷為準。血管性死亡情況根據醫院記錄或一級親屬提供去世的原因及去世時間得出。

1.6 統計學方法 使用SPSS 18.0統計軟件進行分析。計量資料檢驗正態性，正態性資料以表示，非正態資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。缺血性血管事件的累積復發及血管性死亡均采用Kaplan-Meier生存曲線分析法，組間差異采用Log-Rank檢驗，生存分析從確定診斷的時間開始。使用Cox比例風險回歸模型對缺血性血管事件復發危險因素進行單因素及多因素分析，單因素分析中P＜0.1的危險因素納入多因素回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 最終該研究納入302例患者，其中男性234例（77.5%），女性68例（22.5%），年齡25～82歲，平均57.55±11.91歲，隨訪2～8年，中位隨訪時間為4.0（3.0～5.0）年。側支良好組222例，側支不良組80例，側支不良組出院時mRS＞2分的比例明顯高于側支良好組（P＜0.001），其余資料在兩組間無統計學差異（P＞0.05）（表1）。

表1 側支良好組與側支不良組患者基線資料比較

2.2 兩組缺血性血管事件復發及相關死亡風險比較 302例患者中，責任血管相關的缺血性血管事件復發共45例（14.9%），其中31例（68.9%）為非致死性缺血性血管事件，14例（31.1%）為致死性缺血性血管事件，10例（22.2%）為TIA。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，側支良好組責任血管相關缺血性血管事件2年累積復發率（P=0.008）（圖1）及血管性死亡率均低于側支不良組（P=0.006）（圖2）；側支不良組缺血性血管事件累積復發率在18個月時趨于穩定；血管事件相關累積死亡率在側支不良組第18個月達高峰（10%），側支良好組2年累積死亡率為4.4%（表2、圖1～圖2）。

表2 不同側支循環狀況患者的缺血性血管事件復發和死亡情況

圖1 缺血性血管事件復發率Kaplan-Meier生存曲線圖

圖2 缺血性血管事件相關死亡率Kaplan-Meier生存曲線圖

2.3 責任血管相關缺血性血管事件復發危險因素 單因素Cox比例風險回歸分析顯示年齡、性別、吸煙、冠心病史、側支循環差和出院時mRS＞2分與缺血性血管事件復發相關（表3）。因側支循環和出院時mRS評分存在因果關系，因此分別進入多因素Cox比例風險回歸模型分析（模型1自變量：年齡、性別、吸煙、冠心病史、側支循環；模型2自變量：年齡、性別、吸煙、冠心病史、出院時mRS評分），結果顯示缺血性血管事件復發的獨立危險因素為年齡≥60歲、冠心病史、側支循環差、出院時mRS＞2分（表4）。

表3 責任血管側缺血性血管事件復發的單因素Cox比例風險回歸模型

表4 責任血管側缺血性血管事件復發的多因素Cox比例風險回歸模型

3 討論

側支循環是癥狀性顱內大動脈閉塞患者缺血性血管事件1年內復發的關鍵因素[4-5]，而關于側支循環對此類患者長期預后的影響研究較少。本研究顯示，對ICA/MCA閉塞患者，隨病程的延長，缺血性血管事件復發風險逐漸增加，尤其是側支循環差的患者，第1年血管事件復發率高達18.8%，第1年血管性死亡率高達7.5%。

本研究發現，對于癥狀性ICA/MCA閉塞患者，側支不良組缺血性血管事件復發風險是側支良好組患者的1.86倍（95%CI1.03～4.53）。顱內大動脈閉塞后，缺血性血管事件復發的病因及發病機制主要包括[5-6]：①閉塞引起的相應血管供血區灌注壓減低，這種低血流動力學容易導致血栓清除障礙。②閉塞近端殘腔形成，殘腔內緩慢的渦流血液，是繼發血栓反復形成的基礎；這種血栓可以通過頸外動脈（眼動脈）或對側頸內動脈達到閉塞同側頸內動脈系統，引起栓塞事件反復發生。③閉塞段斑塊破裂：這種現象在癥狀性卒中患者中占74%以上，在無癥狀卒中患者占32%[7]；纖維帽較薄、潰瘍斑、大脂質核、斑塊內出血、局部炎癥反應嚴重（巨噬細胞浸潤）及顯著新生血管形成通常認為是不穩定斑塊的表現，此類斑塊容易破裂、脫落引起卒中復發[8-9]。④閉塞遠端的缺血刺激血管內皮生長因子-A、內皮型NO合酶、腫瘤壞死因子-α等血管活性物質的釋放[10-12]，刺激斑塊內新生血管形成，使斑塊更不穩定。既往研究證實，年齡、高血壓、吸煙、飲酒和糖尿病是卒中復發的危險因素[13-14]。本研究發現，在癥狀性顱內大動脈閉塞患者，經積極藥物治療后，除年齡（≥60歲）和冠心病史對缺血性血管事件復發影響外，側支循環差及出院時mRS＞2分也是缺血性血管事件復發的獨立危險因素。

Yamauchi等[6]通過對40例癥狀性ICA/MCA閉塞患者的研究發現，ICA/MCA患者缺血性血管事件復發率1年為17.5%，2年為17.5%，5年為28.4%。本研究發現，大血管閉塞后1年無論側支循環如何，責任血管相關缺血性血管事件發生率均低于上述研究，可能與目前的藥物治療明顯優于20年前有關。此外，本研究發現，在血管閉塞后的早期，缺血性血管事件的復發率較高，隨著時間的推移，復發的風險逐漸減少；相對于側支良好組，側支不良組缺血性血管事件發生較早，在發病后第1.5年時達到高峰。Wei等[15]通過閉塞大鼠MCA觀察缺血區局部血管變化，發現腦表面側支生長及腦實質新生血管與缺血后灌注增加直接相關：血管閉塞后第30天觀察到缺血區周圍腦表面側支血管（直徑和長度）增長明顯；血管閉塞后第3～10天時缺血區周圍腦實質內毛細血管新生，約第7天時達高峰，但閉塞后第30天未再檢測到新生血管形成。因此，MCA閉塞后，隨著側支循環逐漸完善和新生血管形成，腦血流灌注逐漸恢復并趨于穩定，缺血性血管事件復發風險不再繼續增加，并隨時間逐漸減少，這與本研究發現一致，側支不良組在發病后1.5年時缺血性血管事件復發不再增加趨于穩定。

目前，非急性ICA/MCA閉塞患者的常規治療主要是針對血管危險因素的積極藥物治療，包括抗血小板聚集及他汀類藥物、控制血壓和血糖等危險因素的藥物。目前有報道顯示通過血管內治療對該類患者治療有效，但由于手術成功率較低且風險較高，目前尚未被常規推薦。本研究中，伴側支不良的ICA/MCA閉塞患者，相比側支良好患者，雖然經過嚴格的藥物治療，但缺血性血管事件復發和血管性死亡風險仍很高。隨著血管內治療技術的不斷進步，慢性閉塞血管再通成功率也會不斷升高。對于此類患者，可積極嘗試血管內治療以求獲得更佳的臨床療效。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為回顧性單中心研究，隨訪的期限比較長，數據分析存在一定的偏倚；其次，本研究隨訪中對各種腦血管病的診斷，采用電話隨訪與病歷記載相結合的方式，可能存在一定誤差；再次，本研究無法判斷納入研究的時間與動脈閉塞的時間相一致。最后，研究納入的是經DSA診斷的患者，雖然DSA是目前診斷顱腦大血管閉塞的金標準，但由于DSA的有創性，普及率不高，入選患者存在一定偏倚。因此，本研究結論尚需進一步嚴格設計的大樣本臨床試驗驗證。

綜上所述，對于側支循環不良的癥狀性ICA/MCA閉塞患者，雖然經過嚴格的藥物治療，但2年內仍存在較高的缺血性血管事件復發和血管性死亡風險；年齡≥60歲、冠心病史、側支循環不良及出院時mRS＞2分是其缺血性血管事件復發的獨立危險因素。因此，對于此類患者，應積極尋找常規藥物治療以外的方法以減少血管事件復發風險，改善患者預后。

【點睛】非急性期癥狀性頸內動脈/大腦中動脈閉塞患者即使經過積極藥物治療后仍有較高的缺血性血管事件復發和血管性死亡風險，尤其側支循環不良者，對于此類患者，可嘗試常規藥物治療以外的方法以減少血管事件復發風險。