埃克替尼在老年晚期非小細(xì)胞肺癌病人中的療效及安全性研究

徐偉 方樂平 劉蘇瑤 王琳 許菊青 楊舒 王峻 樊衛(wèi)飛

肺癌是全世界發(fā)病率及死亡率均居首位的惡性腫瘤。在我國，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)人群占所有肺癌總數(shù)的80%～85%[1]。而在這一人群中多數(shù)確診時(shí)就已處于腫瘤晚期(Ⅲb期或Ⅳ期)，其中老年病人占一半左右。晚期NSCLC病人失去腫瘤根治術(shù)機(jī)會(huì)，化療仍然是其主要的治療手段。但在老年人群中，由于各器官生理機(jī)能退化，大多數(shù)病例已不能耐受全身化療，且目前化療的療效已達(dá)平臺期，中位生存時(shí)間約為10個(gè)月，5年總生存率僅為15%[2]。近年來，越來越多的與肺癌相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和間變淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑為代表的肺癌靶向藥物在EGFR或ALK突變陽性的晚期NSCLC的治療中處于不可取代的地位，使NSCLC的治療進(jìn)入了個(gè)體化治療模式。吉非替尼及厄洛替尼現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的治療，并取得了較好的效果[3-4]。鹽酸埃克替尼是一種高效特異性的EGFR-TKI，是我國第一個(gè)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，與吉非替尼和厄洛替尼在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)理、療效等方面類似，但其具有更好的安全性，適用于晚期NSCLC病人的治療[5]。本研究觀察鹽酸埃克替尼在晚期NSCLC病人中的臨床療效及不良反應(yīng)，以期為老年晚期NSCLC病人的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2020年2月南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院血液腫瘤科收治的41例老年晚期NSCLC病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理及臨床診斷證實(shí)為Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC病人，臨床資料完整；治療前經(jīng)EGFR基因突變檢測；既往接受1個(gè)或多個(gè)化療方案失敗；體力狀態(tài)(performance status，PS)評分[6]為0～3分； 按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)[7]，有至少1個(gè)可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重呼吸、心血管和肝腎疾病者；治療期間同時(shí)行其他抗腫瘤治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均知情同意。

1.2 治療方法 全組病人均口服鹽酸埃克替尼125 mg，3次/d，持續(xù)用藥至腫瘤進(jìn)展或因不良反應(yīng)不能耐受，部分病人疾病進(jìn)展后如判定臨床獲益可繼續(xù)用藥。停用鹽酸埃克替尼后，根據(jù)病人的PS評分和意愿給予化療、放療或最佳支持治療。其中鹽酸埃克替尼用于一線治療28例(68.3%)，用于二線及以上治療13例(31.7%)。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST1.1版進(jìn)行療效判定，按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版，評價(jià)不良反應(yīng)。療效分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)。有效率(objective response rate, ORR)為(CR+PR)例數(shù)/全部病人數(shù)，疾病控制率(disease control rate, DCR)為(CR+PR+SD)例數(shù)/全部病人數(shù)。無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)定義為病人自埃克替尼治療開始到明確PD的時(shí)間。

1.4 隨訪 41例病人均獲得隨訪，通過門診或電話隨訪獲得病人的PFS，末次隨訪時(shí)間為2020年2月29日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析，組間療效和不良反應(yīng)率比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法分析病人的PFS，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸分析，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及療效 納入病例年齡62～88歲，中位年齡72歲。 全部病人無CR病例，PR 22例(53.66%)，SD 11例(26.83%)，PD 8例(19.51%)。ORR為 53.66%，DCR 為80.49%。EGFR基因突變陽性病人ORR及DCR均顯著優(yōu)于EGFR野生型病人，PS評分0～1分的病人ORR及DCR均顯著優(yōu)于PS評分2～3分的病人(P<0.05)。全組41例病人中位PFS為10.83個(gè)月(95%CI：7.40～14.23個(gè)月)，EGFR突變型病人和野生型病人的PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。見表1。Kaplan-Meier法單因素生存分析結(jié)果顯示，EGFR突變狀態(tài)、PS評分與PFS存在相關(guān)性(P<0.05)。Cox多因素回歸分析顯示，PS評分是病人接受埃克替尼后PFS的獨(dú)立預(yù)后因素(OR=3.708, 95%CI:1.446～9.511,P=0.006)。

表1 NSCLC病人埃克替尼治療后的客觀療效及影響因素

2.2 不良反應(yīng) 本文觀察到的埃克替尼相關(guān)不良反應(yīng)主要為皮疹(43.9%)、腹瀉(14.63%)、乏力(14.63%)，其他不良反應(yīng)如皮膚干燥、口腔黏膜炎、脫發(fā)、皮膚瘙癢、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對癥處理后多可緩解。無間質(zhì)性肺炎發(fā)生，未出現(xiàn)明顯血液學(xué)毒性。只有2例病人因嚴(yán)重肝損傷暫時(shí)減停藥物，給與保肝降酶治療后好轉(zhuǎn)。無病人因不良反應(yīng)而死亡。

3 討論

目前多個(gè)已經(jīng)發(fā)表的大型臨床試驗(yàn)[4, 8-17]均證實(shí)，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人，EGFR-TKI治療能顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，提高腫瘤的客觀緩解率，且不良反應(yīng)更輕，尤其是血液學(xué)毒性，病人生活質(zhì)量得到顯著改善。 埃克替尼是我國第一個(gè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個(gè)上市的EGFR-TKI。 大型的ICOGEN隨機(jī)對照研究表明，埃克替尼與吉非替尼的療效相近(ORR: 62.1%比53.8%，DCR: 86.2%比94.9%，中位PFS:4.6個(gè)月比3.4個(gè)月)，但前者的不良作用更低，安全性更好，且價(jià)格相對較低，更能被病人接受[18]。本研究中，EGFR突變型病人的ORR為67.9%，DCR為92.9%，與ICOGEN研究中吉非替尼突變病人的亞組分析結(jié)果(ORR為 53.8%，DCR為94.9%)相似。既往多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)表明EGFR基因突變陽性病人的療效顯著優(yōu)于野生型病人，本研究納入EGFR野生型病人共有13人，其中8人用于1線治療，5人用于2線治療，主要原因是納入的病人多為高齡，PS評分差，病人不能耐受化療或拒絕化療、或在EGFR基因檢測報(bào)告未回時(shí)就已經(jīng)開始治療，其ORR為23.08%，DCR為53.85%，符合埃克替尼對EGFR野生型病人的療效不及突變型病人的結(jié)論。

雖然埃克替尼的治療效果較好，但不同人群接受埃克替尼治療的獲益有著顯著差異，探究其療效的影響因素對獲得最佳治療效果意義重大。本研究主要針對老年NSCLC病人多個(gè)影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示EGFR突變陽性、PS評分低是埃克替尼治療的優(yōu)勢人群，與年齡、性別、腫瘤TNM分期、吸煙史、突變位點(diǎn)、病理類型均無關(guān)。EGFR基因突變狀態(tài)是晚期NSCLC最重要的療效預(yù)測因子和治療方式選擇的分子指標(biāo)[19-20]。臨床上對已經(jīng)明確NSCLC病理診斷且不能手術(shù)的晚期病人，建議在治療開始前常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變檢測。本研究納入的病人均為19外顯子缺失和21外顯子突變，單獨(dú)進(jìn)行療效分析時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往研究表明，針對EGFR突變?nèi)巳海琓KIs初治及復(fù)治的療效相當(dāng)[21]。本組結(jié)果中，雖然一線與復(fù)治相比ORR、DCR及PFS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但一線治療的ORR及PFS均好于復(fù)治病人，考慮可能與本組EGFR突變檢測均為一線治療前，二線及二線以上病人未行疾病進(jìn)展后的復(fù)測，EGFR基因的突變狀態(tài)可能在化療后及疾病進(jìn)展過程中發(fā)生變化有關(guān)。本組針對已知病理類型的PFS的單因素分析顯示，腺癌與鱗癌相比，PFS存在差異(11.87個(gè)月比9.10個(gè)月)，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與鱗癌病人病例數(shù)較少相關(guān)。PS評分是癌癥病人重要的預(yù)后指標(biāo)，在本研究中被證明是影響埃克替尼近期和遠(yuǎn)期療效的獨(dú)立因素。PS評分為0～1分的病人使用埃克替尼效果較好，因此PS評分可作為埃克替尼治療效果及預(yù)后判斷的因子，與Park等[22]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，在老年晚期EGFR狀態(tài)明確的NSCLC病人中應(yīng)用埃克替尼治療安全有效，尤其在PS評分良好及EGFR突變的病人中。