埃克替尼在老年晚期非小細胞肺癌病人中的療效及安全性研究

徐偉 方樂平 劉蘇瑤 王琳 許菊青 楊舒 王峻 樊衛飛

肺癌是全世界發病率及死亡率均居首位的惡性腫瘤。在我國，其發病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位，其中非小細胞肺癌(NSCLC)人群占所有肺癌總數的80%～85%[1]。而在這一人群中多數確診時就已處于腫瘤晚期(Ⅲb期或Ⅳ期)，其中老年病人占一半左右。晚期NSCLC病人失去腫瘤根治術機會，化療仍然是其主要的治療手段。但在老年人群中，由于各器官生理機能退化，大多數病例已不能耐受全身化療，且目前化療的療效已達平臺期，中位生存時間約為10個月，5年總生存率僅為15%[2]。近年來，越來越多的與肺癌相關的驅動基因被發現，以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和間變淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑為代表的肺癌靶向藥物在EGFR或ALK突變陽性的晚期NSCLC的治療中處于不可取代的地位，使NSCLC的治療進入了個體化治療模式。吉非替尼及厄洛替尼現已廣泛應用于晚期NSCLC的治療，并取得了較好的效果[3-4]。鹽酸埃克替尼是一種高效特異性的EGFR-TKI，是我國第一個具有自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥，與吉非替尼和厄洛替尼在化學結構、分子作用機理、療效等方面類似，但其具有更好的安全性，適用于晚期NSCLC病人的治療[5]。本研究觀察鹽酸埃克替尼在晚期NSCLC病人中的臨床療效及不良反應，以期為老年晚期NSCLC病人的臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2020年2月南京醫科大學附屬老年醫院血液腫瘤科收治的41例老年晚期NSCLC病人。納入標準：經病理及臨床診斷證實為Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC病人，臨床資料完整；治療前經EGFR基因突變檢測；既往接受1個或多個化療方案失敗；體力狀態(performance status，PS)評分[6]為0～3分； 按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)[7]，有至少1個可測量病灶。排除標準：合并嚴重呼吸、心血管和肝腎疾病者；治療期間同時行其他抗腫瘤治療者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有病人均知情同意。

1.2 治療方法 全組病人均口服鹽酸埃克替尼125 mg，3次/d，持續用藥至腫瘤進展或因不良反應不能耐受，部分病人疾病進展后如判定臨床獲益可繼續用藥。停用鹽酸埃克替尼后，根據病人的PS評分和意愿給予化療、放療或最佳支持治療。其中鹽酸埃克替尼用于一線治療28例(68.3%)，用于二線及以上治療13例(31.7%)。

1.3 評價標準 按照RECIST1.1版進行療效判定，按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準4.0版，評價不良反應。療效分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)和疾病進展(progressive disease, PD)。有效率(objective response rate, ORR)為(CR+PR)例數/全部病人數，疾病控制率(disease control rate, DCR)為(CR+PR+SD)例數/全部病人數。無進展生存期(progression-free survival, PFS)定義為病人自埃克替尼治療開始到明確PD的時間。

1.4 隨訪 41例病人均獲得隨訪，通過門診或電話隨訪獲得病人的PFS，末次隨訪時間為2020年2月29日。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0軟件進行數據處理及統計分析，組間療效和不良反應率比較應用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法分析病人的PFS，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸分析，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及療效 納入病例年齡62～88歲，中位年齡72歲。 全部病人無CR病例，PR 22例(53.66%)，SD 11例(26.83%)，PD 8例(19.51%)。ORR為 53.66%，DCR 為80.49%。EGFR基因突變陽性病人ORR及DCR均顯著優于EGFR野生型病人，PS評分0～1分的病人ORR及DCR均顯著優于PS評分2～3分的病人(P<0.05)。全組41例病人中位PFS為10.83個月(95%CI：7.40～14.23個月)，EGFR突變型病人和野生型病人的PFS比較，差異有統計學意義(P=0.036)。見表1。Kaplan-Meier法單因素生存分析結果顯示，EGFR突變狀態、PS評分與PFS存在相關性(P<0.05)。Cox多因素回歸分析顯示，PS評分是病人接受埃克替尼后PFS的獨立預后因素(OR=3.708, 95%CI:1.446～9.511,P=0.006)。

表1 NSCLC病人埃克替尼治療后的客觀療效及影響因素

2.2 不良反應 本文觀察到的埃克替尼相關不良反應主要為皮疹(43.9%)、腹瀉(14.63%)、乏力(14.63%)，其他不良反應如皮膚干燥、口腔黏膜炎、脫發、皮膚瘙癢、惡心等不良反應發生率較低，主要為Ⅰ～Ⅱ度，經對癥處理后多可緩解。無間質性肺炎發生，未出現明顯血液學毒性。只有2例病人因嚴重肝損傷暫時減停藥物，給與保肝降酶治療后好轉。無病人因不良反應而死亡。

3 討論

目前多個已經發表的大型臨床試驗[4, 8-17]均證實，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人，EGFR-TKI治療能顯著降低疾病進展風險，提高腫瘤的客觀緩解率，且不良反應更輕，尤其是血液學毒性，病人生活質量得到顯著改善。 埃克替尼是我國第一個擁有自主知識產權的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個上市的EGFR-TKI。 大型的ICOGEN隨機對照研究表明，埃克替尼與吉非替尼的療效相近(ORR: 62.1%比53.8%，DCR: 86.2%比94.9%，中位PFS:4.6個月比3.4個月)，但前者的不良作用更低，安全性更好，且價格相對較低，更能被病人接受[18]。本研究中，EGFR突變型病人的ORR為67.9%，DCR為92.9%，與ICOGEN研究中吉非替尼突變病人的亞組分析結果(ORR為 53.8%，DCR為94.9%)相似。既往多項大型臨床試驗表明EGFR基因突變陽性病人的療效顯著優于野生型病人，本研究納入EGFR野生型病人共有13人，其中8人用于1線治療，5人用于2線治療，主要原因是納入的病人多為高齡，PS評分差，病人不能耐受化療或拒絕化療、或在EGFR基因檢測報告未回時就已經開始治療，其ORR為23.08%，DCR為53.85%，符合埃克替尼對EGFR野生型病人的療效不及突變型病人的結論。

雖然埃克替尼的治療效果較好，但不同人群接受埃克替尼治療的獲益有著顯著差異，探究其療效的影響因素對獲得最佳治療效果意義重大。本研究主要針對老年NSCLC病人多個影響因素進行分析，結果顯示EGFR突變陽性、PS評分低是埃克替尼治療的優勢人群，與年齡、性別、腫瘤TNM分期、吸煙史、突變位點、病理類型均無關。EGFR基因突變狀態是晚期NSCLC最重要的療效預測因子和治療方式選擇的分子指標[19-20]。臨床上對已經明確NSCLC病理診斷且不能手術的晚期病人，建議在治療開始前常規進行EGFR基因突變檢測。本研究納入的病人均為19外顯子缺失和21外顯子突變，單獨進行療效分析時未發現明顯統計學差異。既往研究表明，針對EGFR突變人群，TKIs初治及復治的療效相當[21]。本組結果中，雖然一線與復治相比ORR、DCR及PFS均無統計學差異，但一線治療的ORR及PFS均好于復治病人，考慮可能與本組EGFR突變檢測均為一線治療前，二線及二線以上病人未行疾病進展后的復測，EGFR基因的突變狀態可能在化療后及疾病進展過程中發生變化有關。本組針對已知病理類型的PFS的單因素分析顯示，腺癌與鱗癌相比，PFS存在差異(11.87個月比9.10個月)，但尚未達到統計學差異，考慮與鱗癌病人病例數較少相關。PS評分是癌癥病人重要的預后指標，在本研究中被證明是影響埃克替尼近期和遠期療效的獨立因素。PS評分為0～1分的病人使用埃克替尼效果較好，因此PS評分可作為埃克替尼治療效果及預后判斷的因子，與Park等[22]的研究結果一致。

綜上所述，在老年晚期EGFR狀態明確的NSCLC病人中應用埃克替尼治療安全有效，尤其在PS評分良好及EGFR突變的病人中。