基于CISS分型的大動脈粥樣硬化型腦梗死在替羅非班治療后病情進展的危險因素分析

李東仕 戴穎儀 張竹 盧海克 劉新通 梁肖玉

腦梗死是人類高致殘性和高致死性疾病，而急性缺血性腦梗死（Acute ischemic stroke，AIS）約占全部腦梗死的80%，其中20%～40%腦梗死為進展性缺血性腦梗死（Progressive ischemic stroke，PIS）。PIS是指缺血性腦梗死發生后的6h到1周內雖然經臨床治療，但神經功能缺損癥狀在一定時間內仍呈階梯式或漸進性的加重[1]。其中顱內外大動脈粥樣硬化是導致腦梗死的始發因素，歐美患者以顱外大動脈粥樣硬化多見，亞洲人群則以顱內大動脈粥樣硬化多見[2]。我國學者在TOAST分型基礎上提出中國缺血性腦卒中亞型-CISS分型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS），根據病因分型為：大動脈粥樣硬化、心源性、穿支動脈疾病、其他病因、病因不明，其中大動脈粥樣硬化缺血性腦梗死根據發病機制分為：載體動脈斑塊堵塞穿支動脈、動脈到動脈栓塞、低灌注/栓子清除下降、混合機制，進一步闡述了動脈粥樣硬化斑塊與缺血性腦血管病的關系[3]。目前我國專家共識指出替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管病治療中可獲益[4]，但臨床應用中發現，部分動脈粥樣硬化缺血性腦梗死應用替羅非班治療后仍有病情進展的情況發生，目前對于替羅非班治療缺血性腦梗死無效性研究甚少，本研究就 CISS 分型及卒中危險因素與替羅非班治療短期預后的關系進行研究，探討不同發病機制及危險因素對替羅非班療效的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象本研究為回顧性研究，選擇2017年1月～2020年9月首次就診于我院的、首發的、靜脈內注射替羅非班治療的急性缺血性腦梗死患者192例作為研究對象。

1.2 納入及排除標準納入標準：①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014年修訂的腦卒中診斷[5]，根據CISS分型標準，為大動脈粥樣硬化型[3]；②經頭顱影像學檢查（CTA/MRA）發現有確定的腦梗死部位及顱內大動脈粥樣硬化表現；③起病48h內，且均未進行動靜脈溶栓治療；④在早期予以替羅非班治療，患者神經功能缺損癥狀在起病后7d內仍進行性惡化[經美國國立衛生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）評分，增加2分則為進展性卒中]。排除標準：①年齡＜18歲者；②有明確血液病、出血性疾病或出血傾向者；③近30d內有外傷或手術史者；④心、肺、肝、腎器官功能嚴重障礙者；⑤對替羅非班注射液藥物過敏者；⑥妊娠期、哺乳期、月經期婦女；⑦有嚴重高血壓或經藥物控制，收縮壓＞180mmHg或舒張壓＞100mmHg者；⑧預期生存期＜3個月的晚期惡性腫瘤者。

1.3 治療方法及分組患者均予以靜脈內注射替羅非班，治療前30min內0.4μg·kg-1·min-1靜脈泵入，之后以0.1μg·kg-1·min-1持續泵入24h，24h后均接受雙聯（拜阿司匹林片100mg，硫酸氫氯吡格雷片75mg）抗血小板聚集，他汀穩定斑塊及支持對癥等綜合治療，7d內患者NIHSS評分無增加或減少者納入對照組，NIHSS評分增加2分以上且頭顱影像學（CT或MR）排除腦梗死出血轉化者納入進展組。

1.4 研究內容一般資料：研究對象年齡、性別、起病時間、既往病史（糖尿病、高血壓病、吸煙）；實驗室資料：低密度脂蛋白、總膽固醇、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸；梗死部位：前循環或后循環梗死；觀察指標：入院時ESSEN卒中風險量表評分（Essen stroke risk score，ESRS），入院時、治療24h及7d后NIHSS評分，出院時mRS評分；兩組患者的發病機制。ESRS評分：年齡＜65歲記0分，65～75歲記1分，＞75歲記2分，既往病史中高血壓、糖尿病、心肌梗死者各記1分，其他心血管事件（除心房顫動、心肌梗死）記1分，有外周動脈疾病記1分，有吸煙史記1分，缺血性腦梗死或TIA記1分。評分分級：0～2分為低危；3～6分為中危；7～9分為高危。NIHSS評分主要包括意識障礙、語言功能、肢體運動、感覺障礙等方面，滿分42分。NIHSS評分越低，神經功能狀況越好。以改良Rankin 量表（Modified rankin scale，mRS）評定患者預后及殘疾程度：完全沒有癥狀為0分；有癥狀，但未見明顯殘疾為1分；輕度殘疾為2分；中度殘疾為3分；重度殘疾為4分；嚴重殘疾為5分；死亡為6分。入院的ESRS評分評估腦血管病危險程度；采用NIHSS評分對患者入院時、治療后24h及7d進行評分，以了解患者治療后神經功能恢復情況；出院時mRS評分評定患者預后及殘疾程度。評分均由本科室兩名神經專科醫生分別評估。

1.5 統計學方法采用 SPSS 17.0軟件進行分析，符合正態分布的計量資料使用均數±標準差表示，行t檢驗；偏態分布數據采用中位數（P25，P75）描述，行Mann-Whitney U檢驗。頻數用百分率表示，頻數之間的比較采用χ2檢驗。對單變量分析差異有統計學意義的資料進行多變量非條件Logistic回歸方法分析評估其獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分及出院時mRS評分比較兩組患者入院時NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組治療后24h、7d 的NIHSS評分及出院時mRS評分低于進展組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表 1 兩組患者入院時，治療后24h、7d NIHSS 評分及出院時 mRS 評分比較（分）

2.2 兩組患者危險因素及發病機制比較兩組患者的年齡、性別、吸煙人群占比、起病時間、低密度脂蛋白水平、總膽固醇水平、糖化血紅蛋白水平及發病機制中的動脈到動脈栓塞人群占比比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），而兩組入院時ESRS評分、糖尿病、高血壓、同型半胱氨酸水平、后循環梗死人群占比及發病機制中的載體動脈斑塊堵塞穿支動脈、低灌注/栓子清除下降、混合機制人群占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表 2 兩組患者危險因素及發病機制比較

2.3 替羅非班治療后腦梗死病情進展的Logistic回歸分析將上述有統計學差異的因素進行Logistic回歸分析，結果提示高血壓、糖尿病、后循環梗死及混合機制是腦梗死病情進展的相關危險因素，見表3。對經單變量分析差異有統計學意義的相關危險因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病、高血壓、后循環梗死、混合機制為替羅非班治療后腦梗死病情進展的獨立危險因素，見表4。

表3 替羅非班治療后腦梗死病情進展的風險性及危險因素的Logistic 回歸分析

表4 替羅非班治療后腦梗死病情進展危險因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

替羅非班是一種非肽類可逆性酪氨酸衍生物，可作用于血小板聚集的最后通路，通過與血小板表面的Ⅱb/Ⅲs受體結合而阻斷與纖維蛋白原配體特異性結合，從而抑制急性不穩定斑塊血管的血栓形成，同時可改善微循環、腦灌注[6]。替羅非班在靜脈注射后5min內可達到抑制血小板聚集的作用，達峰時間小于30min，1h內可達到穩態血漿濃度，但半衰期短，需持續給藥[7]。本研究發現使用替羅非班后進展組患者入院時與治療有效的對照組患者NIHSS評分無差異，但治療24h后進展組的NIHSS評分仍持續增加，7d后的NIHSS評分及出院時mRS均高于對照組，提示替羅非班能短時間達到有效治療濃度，若治療有效則在24h內終止梗死進展；若治療效果欠佳，1周內神經功能恢復較差，殘疾程度較重。因而2018年美國ADA/ASA指出在早期關鍵的24h予以替羅非班治療可提高獲益[8]。

進展性缺血性腦梗死是臨床治療中較為棘手的疾病，目前機制不明，大多數學者認為其發病基礎是大動脈粥樣硬化斑塊的形成，在多種誘發因素下血小板激活凝集進而血栓形成，導致血管堵塞或狹窄、不穩定栓子反復脫落，最終引起病情呈階梯樣加重[9]。進展組患者ESRS評分、同型半胱氨酸水平及糖尿病、高血壓、后循環梗死人群占比均高于對照組，糖尿病、高血壓、后循環梗死是導致替羅非班療效不佳的獨立危險因素。而年齡、性別、發病時間、低密度脂蛋白水平、總膽固醇水平、糖化血紅蛋白水平對替羅非班療效影響不明顯。ESRS評分為卒中患者危險分層評分，評分越高，腦梗死發生及進展風險越大。高血壓、糖尿病是心腦血管疾病常見危險因素，與動脈粥樣硬化密切相關[10，11]。長期高血糖狀態可上調基質金屬蛋白酶活性，損害血腦屏障及血管床結構，影響梗死區側枝循環導致病情加重[12]。糖尿病是一種內分泌系統疾病，通過增加血小板聚集和粘附性以及降低纖溶活性來增加血栓形成，同時與腦梗死的進展及復發具有一定相關性[13]。腦梗死急性期血壓波動可引起病情進展，長期高血壓可導致腦血流自我調節基線上浮，降低腦組織對低血壓的耐受性，血壓下降，會導致缺血半暗帶缺血程度的加重，導致病情惡化[14]。同型半胱氨酸介導的GluN2A-NMDAR信號是兩種應激源增強的神經毒性和腦損傷的關鍵決定因素，高同型半胱氨酸血癥慢性升高被認為是人類缺血性腦梗死的危險因素[15]，但本研究發現高同型半胱氨酸血癥對替羅非班療效影響較小。后循環的血液供應多來自于椎基底動脈系統的深穿支及其分支，由于側枝循環相對較少，一旦血管發生病變，極易迅速出現腦組織壞死,在腦動脈粥樣硬化等原因引起血管病變的基礎上，管腔狹窄、閉塞或有血栓形成，造成腦組織缺血、缺氧性壞死。因而替羅非班在后循環梗死中的療效欠佳，考慮可能與后側枝循環相對較少，代償建立相對較差，同時由于后循環血流供應相對較少，血液中替羅非班在后循環局部濃度相對較低有關。

在發病機制方面，我們發現動脈到動脈栓塞在兩組患者中無顯著差異，載體動脈斑塊堵塞穿支動脈比例對照組高于進展組，而低灌注/栓子清除下降和混合機制在進展組比例較高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。動脈到動脈栓塞多由于不穩定斑塊或原位血栓脫落引起遠端動脈栓塞，替羅非班能有效清除血管內微栓子及新發血栓，減少梗死面積[16]，因而在進展組比例無明顯升高。載體動脈斑塊堵塞穿支動脈在替羅非班治療中療效較好，在既往研究中發現，在非大動脈閉塞性小動脈病變型腦梗死中，替羅非班能改善梗死區微循環從而改善預后[17，18]。低灌注/栓子清除下降、混合機制在替羅非班中療效欠佳，其中混合機制是替羅非班治療病情進展的獨立危險因素，低灌注和栓塞是缺血性腦梗死的兩種潛在生理病理機制，兩者往往是相關的，大動脈狹窄或閉塞引起的微血管阻塞可能導致低灌注和栓子清除受損，GPⅡb/Ⅲa抑制劑可以通過阻斷纖維蛋白原依賴性血小板聚集來預防持續的微血栓形成并改善微循環[19]。但對于大動脈狹窄或閉塞的腦梗死，替羅非班治療可降低患者死亡率但不改善預后[20]，因而對于合并大動脈狹窄或閉塞引起的低灌注和栓塞，原位狹窄動脈內替羅非班治療更有優勢[21]。對于混合機制，其預后與側枝循環相關，治療前良好的側枝狀態可以限制梗死核心在血供重建前的生長[22]，良好的側枝循環可保證局部腦血管內替羅非班的濃度，減少梗死面積。我們前期研究發現，對于藥物治療無效的進展性腦梗死，局部動脈內灌注替羅非班也能有效抑制病情進展[23]。

綜上所述，目前國內外對替羅非班療效欠佳的原因研究較少，本研究發現糖尿病、高血壓、后循環梗死、CISS分型中的混合機制為替羅非班治療后病情進展的獨立危險因素，對不同發病機制腦梗死患者的臨床治療具有一定指導意義。由于本研究為單中心回顧性研究，樣本數量有限，需進一步擴大樣本以及多中心臨床試驗研究替羅非班在不同發病機制腦梗死中的治療機制及療效。