腹可安聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床研究

馮璐璐 趙佳欣

腹瀉型腸易激綜合征（Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）在人群中較為普遍，是消化科常見的腸道疾病，全球總發(fā)病率約為20%，我國(guó)總發(fā)病率約為11.5%，是公認(rèn)的嚴(yán)重影響生活的疾病[1，2]。IBS-D臨床多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、排便次數(shù)增多等腸道癥狀，雖不引起腸道器質(zhì)性改變，但反復(fù)發(fā)作給人們的心理及正常工作生活帶來(lái)嚴(yán)重影響[3，4]。IBS-D發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前有證據(jù)表明，該病的發(fā)生、發(fā)展與腸黏膜屏障功能降低有關(guān)，尤其是腸道生物屏障與機(jī)械屏障[5，6]。腹可安是臨床治療腹瀉的常用中成藥，有良好的臨床療效。雙歧桿菌四聯(lián)活菌（Bifidobacterium tetrad viable，BTV）具有調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，恢復(fù)腸道生態(tài)平衡等作用，更是臨床公認(rèn)治療IBS-D的有效藥物[7]。本研究擬采用腹可安聯(lián)合BVT治療IBS-D，觀察其對(duì)患者臨床療效及腸黏膜機(jī)械屏障和生物屏障功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究采用單盲前瞻性方案，選取我院2018年6月～2020年10月門診收治的IBS-D患者90例，并采用隨機(jī)數(shù)字法分為BTV組和聯(lián)合組，各45例。BTV組患者男22例，女23例，年齡18～52歲，平均（38.22±7.68）歲，病程4個(gè)月～4.5年，平均（2.37±0.37）年；聯(lián)合組患者男23例，女22例，年齡19～53歲，平均（38.64±8.42）歲，病程5個(gè)月～4.8年，平均（2.39±0.41）年。兩組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)IBS-D診斷參考羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確腸易激綜合征（IBS）病史或已診斷；每月至少3d出現(xiàn)IBS-D癥狀；至少出現(xiàn)以下標(biāo)準(zhǔn)中的兩次：①排便后恢復(fù)正常；②發(fā)作時(shí)排便次數(shù)增多；③排便時(shí)大便質(zhì)地為糊狀或水樣，僅少數(shù)時(shí)間成形；④年齡大于18周歲；⑤患者本人簽署知情同意書。本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)審查，符合醫(yī)學(xué)臨床研究不傷害原則、有利原則。排除標(biāo)準(zhǔn)：患其他消化系統(tǒng)疾病者或合并其他消化系統(tǒng)疾病者；患癌癥（包括肉瘤）者；對(duì)本研究應(yīng)用藥物過(guò)敏者；孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女；存在認(rèn)知障礙者。

1.3 治療方法BTV組給予BTV1.5g/次，3次/d口服（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5g/片）；聯(lián)合組給予腹可安聯(lián)合BTV治療，BTV用法用量同對(duì)照組，腹可安4片/次，3次/d口服（廣州白云山藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：0.34g/片），兩組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及臨床療效評(píng)價(jià)

1.4.1 IBS-D臨床癥狀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) IBS-D臨床癥狀評(píng)價(jià)用IBS癥狀尺度表（IBS-BSS）[9]進(jìn)行療效評(píng)估，包括腹痛程度、腹脹程度、生活干擾度、排便滿意度、腹痛天數(shù)，單項(xiàng)滿分100分，分?jǐn)?shù)越高病情越重。評(píng)分＜75分：健康（Ⅰ級(jí)）；75～175分：輕度IBS（Ⅱ級(jí)）；176～300分：中度IBS（Ⅲ級(jí)）；＞300分：重度IBS（Ⅳ級(jí)）。

1.4.2 臨床療效評(píng)價(jià) 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考IBS-BSS評(píng)分[9]：①顯效：評(píng)分等級(jí)向健康跳轉(zhuǎn)2個(gè)級(jí)別；②有效：評(píng)分等級(jí)向健康跳轉(zhuǎn)1個(gè)級(jí)別；③無(wú)效：評(píng)分等級(jí)無(wú)變化。總有效率=（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4.3 大便性狀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 將大便質(zhì)地分為硬（4分）、成形（3分）、不成形（2分）、水樣便（1分）4個(gè)級(jí)別，記錄患者治療前后大便質(zhì)地評(píng)分；向患者發(fā)放自制記錄卡，由患者自行記錄每日排便次數(shù)及整個(gè)服藥期間月內(nèi)排便急迫天數(shù)。

1.4.4 腸道菌群檢測(cè) 入組患者治療前及治療4周后清晨自行取鮮糞便0.5g。送檢后加入2ml稀釋液后震蕩成勻漿，再連續(xù)以生理鹽水稀釋至原濃度的10-9倍，取出稀釋后液體0.5ml進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)后進(jìn)行腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌及酵母樣真菌5種菌群檢測(cè)。

1.4.5 腸黏膜屏障因子檢測(cè) 檢測(cè)尿乳果糖/甘露醇（L/M）：于治療前后，入組患者空腹口服2g乳果糖和1g甘露醇，經(jīng)6h后留取患者尿液20ml并防腐處理，置于-80℃冰箱保存，集中后將尿液樣本置于ED723型脈沖電化學(xué)檢測(cè)器的高壓液相色譜儀（上海津島實(shí)驗(yàn)器材有限公司）進(jìn)行檢測(cè)，并記錄乳果糖、甘露醇含量，計(jì)算L/M。尿腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（Intestinal fatty acid binding protein，IFABP）含量采用ELISA法檢測(cè)，注意檢測(cè)過(guò)程中避免樣本污染，嚴(yán)格參照說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)（Abcam生物科技有限公司，貨號(hào)為ab128860）。

1.5 藥物不良反應(yīng)觀察觀察兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、便秘、嗜睡、頭暈、皮疹、失眠。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用±s表示，比較年齡、病程、IBSBBS評(píng)分、大便性狀評(píng)分、腸道菌群變化及腸黏膜屏障功能等資料采用t檢驗(yàn)，性別、臨床療效等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者IBS-BSS評(píng)分比較與治療前比較，兩組患者治療后IBS-BSS總評(píng)分、腹痛程度、腹脹程度、生活干擾度、排便滿意度、腹痛天數(shù)均降低（P＜0.05）；與BTV相比，聯(lián)合組治療后IBS-BSS總評(píng)分、腹痛程度、腹脹程度、生活干擾度、排便滿意度、腹痛天數(shù)均降低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后IBS-BSS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后IBS-BSS評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與BTV組相同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別時(shí)間例數(shù)腹痛程度腹脹程度生活干擾度排便滿意度腹痛天數(shù)總評(píng)分聯(lián)合組治療前4545.36±8.1630.59±4.1957.45±7.8775.29±9.3936.94±6.88247.42±33.8治療后4518.69±4.11ab14.35±2.47ab21.38±4.87ab32.47±7.63ab19.62±4.43ab106.53±21.39ab BTV組治療前4545.49±8.2831.7±4.5258.09±8.3176.13±8.3937.16±7.48253.27±42.48治療后4527.12±5.73a24.31±5.82a33.94±6.58a49.86±6.22a25.08±5.94a165.9±29.16a

2.2 兩組患者臨床療效比較聯(lián)合組臨床療效明顯高于BTV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者大便性狀比較與治療前比較，兩組患者治療后大便性狀評(píng)分升高，日排便次數(shù)及月內(nèi)排便急迫天數(shù)減少（P＜0.05）；與BTV組相比，聯(lián)合組治療后患者大便性狀評(píng)分升高，日排便次數(shù)及月內(nèi)排便急迫天數(shù)減少（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者大便性狀情況比較（±s）

表3 兩組患者大便性狀情況比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與BTV組相同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別時(shí)間例數(shù)大便性狀評(píng)分（分）日排便次數(shù)（次/d）月內(nèi)排便急迫天數(shù)（d）聯(lián)合組治療前451.34±0.335.14±0.8321.03±4.62治療后453.27±0.50ab1.52±0.36ab6.82±2.02ab BTV組治療前451.38±0.355.27±0.9120.87±5.35治療后452.35±0.57a2.83±0.42a15.49±4.88a

2.4 兩組患者腸道菌群水平比較與治療前相比，兩組患者治療后濕便中酵母樣真菌、腸桿菌菌落數(shù)量降低，乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌菌落數(shù)量增加（P＜0.05）；與BTV組相比，聯(lián)合組治療后酵母樣真菌、腸桿菌菌落數(shù)量降低，乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌菌落數(shù)量增加（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腸道菌群水平比較（±s, log CFU/g）

表4 兩組患者治療前后腸道菌群水平比較（±s, log CFU/g）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與BTV組相同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別時(shí)間例數(shù)腸桿菌腸球菌雙歧桿菌乳桿菌酵母樣真菌聯(lián)合組治療前458.73±1.856.26±1.238.25±0.826.37±1.284.42±0.87治療后456.89±0.85ab12.07±4.32ab10.87±2.33ab8.72±1.95ab3.06±0.41ab BTV組治療前458.8±2.026.34±1.578.37±1.596.29±1.674.51±0.76治療后458.21±1.21a7.60±1.78a9.27±2.41a7.55±1.87a3.66±0.53a

2.5 兩組患者腸黏膜屏障相關(guān)因子水平比較與治療前相比，兩組患者治療后L/M及尿IFABP含量降低（P＜0.05）；與BTV組相比，聯(lián)合組治療后L/M及尿IFABP含量降低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后腸黏膜屏障相關(guān)因子水平比較（±s）

表5 兩組患者治療前后腸黏膜屏障相關(guān)因子水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與BTV組相同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別時(shí)間例數(shù)L/MIFABP（pg/ml）聯(lián)合組治療前450.21±0.0294.65±17.62治療后450.08±0.01ab34.47±8.46ab BTV組治療前450.23±0.0395.72±20.8治療后450.14±0.02a67.83±15.76a

2.6 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生（P＞0.05）。

3 討論

目前對(duì)于IBS-D的治療方法主要是緩解腹瀉、改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥、腸道微生態(tài)制劑及心理治療等，但均未達(dá)到理想的治療效果[10]。已有諸多證據(jù)表明[11]，腸道菌群改善類藥物可有效改善IBS-D引起的諸多癥狀，其機(jī)制可能與糾正腸道菌群紊亂、改善腸黏膜免疫及生物屏障有關(guān)。BTV是近年臨床應(yīng)用較為廣泛的腸道菌群改善類藥物，其可在短期內(nèi)恢復(fù)腸黏膜通透性，間接改善腸黏膜機(jī)械屏障，減輕IBS-D的臨床癥狀[12]。腹可安由扭肚藤、火炭母、車前草、救必應(yīng)、石榴皮等中藥組成，已被證實(shí)可改善腸易激綜合征患者腹痛、腹脹等臨床癥狀[13]。大量臨床研究報(bào)道[14，15]，中藥止瀉藥聯(lián)合菌群調(diào)整藥物治療IBS-D可得到更為顯著的臨床療效。

本研究采用腹可安聯(lián)合BTV對(duì)IBS-D進(jìn)行治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組治療后腹痛程度、腹痛天數(shù)、腹脹程度、排便滿意度、生活干擾度、IBS-BSS總評(píng)分、大便性狀、日排便次數(shù)及月中排便急迫天數(shù)均優(yōu)于BTV組，總有效率高達(dá)91.11%。由上述結(jié)果可知，腹可安和BTV聯(lián)合應(yīng)用，可提高對(duì)IBS-D的臨床療效，疊加或增強(qiáng)治療效果。腸道黏膜屏障由機(jī)械、化學(xué)、免疫及生物屏障組成，尤其生物屏障可對(duì)其他屏障功能產(chǎn)生負(fù)面影響，破壞腸道黏膜屏障完整性，從而導(dǎo)致IBS-D的發(fā)生[16]。腸道菌群是組成腸道生物屏障的基礎(chǔ)，同時(shí)也是人體唯一“外掛”的“免疫器官”，可降低感染，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)[17]。本研究通過(guò)應(yīng)用腹可安聯(lián)合BTV治療IBS-D，證實(shí)兩藥聯(lián)合后較單獨(dú)應(yīng)用BTV治療可更大程度改善臨床癥狀和體征，降低IBS-BSS評(píng)分，并提高治療總有效率。說(shuō)明腹可安可能與BTV通過(guò)不同機(jī)制治療IBS-D，故而起到療效疊加的效果。

我們給予IBS-D患者腹可安聯(lián)合BTV治療后，發(fā)現(xiàn)腸道菌群中有益菌腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌菌落數(shù)增加，有害菌酵母樣真菌、腸桿菌菌落數(shù)量減少，治療后的腸道菌群一方面通過(guò)分解脂肪、蛋白等物質(zhì)促進(jìn)人體對(duì)營(yíng)養(yǎng)成分的吸收，促進(jìn)機(jī)械屏障的恢復(fù)，另一方面菌群代謝物可能通過(guò)多重機(jī)制影響腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和腸神經(jīng)元而改善腸道蠕動(dòng)，從而起到改善IBS-D臨床癥狀的作用[18]。而腹可安中的中藥成分扭肚藤[19]、救必應(yīng)[20]、石榴皮[21]均具有良好的抗菌作用，可能也是改善腸道菌群失調(diào)的作用機(jī)制之一，因此兩藥聯(lián)合應(yīng)用與單純應(yīng)用BTV對(duì)腸道菌群移位有更好的改善作用。

腸黏膜屏障功能已被證實(shí)與IBS-D密切相關(guān)，且腸黏膜屏障功能的改善亦是改善患者癥狀及體征的重要因素之一，已成為目前的研究熱點(diǎn)[7]。目前L/M及尿IFABP測(cè)定最為簡(jiǎn)單方便，同屬無(wú)創(chuàng)檢查，患者接受程度高。乳果糖主要通過(guò)小腸黏膜上皮間的緊密連接透過(guò)腸黏膜，而甘露醇則主要通過(guò)腸黏膜細(xì)胞膜上的水溶性微孔透過(guò)腸黏膜。IBS-D患者腸黏膜屏障功能降低，部分腸黏膜出現(xiàn)萎縮，腸黏膜細(xì)胞間的緊密連接受到破壞，使機(jī)體甘露醇吸收量減少，乳果糖的通過(guò)量增加，引起L/M增加[22]。IFABP主要存在于小腸上皮細(xì)胞液中，特異性較強(qiáng)，進(jìn)入血液后極短時(shí)間內(nèi)即可被腎臟清除，故而尿液中IFABP含量可在一定能程度上反應(yīng)腸黏膜屏蔽功能[23]。本研究顯示，腹可安聯(lián)合BTV治療IBS-D后，尿液中L/M及IFABP含量均降低，且降低趨勢(shì)強(qiáng)于BTV組。從分子角度說(shuō)明，兩藥聯(lián)合后可能具有直接改善IBS-D患者腸黏膜屏障功能的作用，也可能是通過(guò)改善腸道菌群移位，恢復(fù)腸道微生態(tài)，從而間接改善腸黏膜屏障功能，進(jìn)而改善IBS-D患者相關(guān)臨床癥狀。

綜上所述，腹可安聯(lián)合BTV治療IBS-D臨床療效明確，可減少患者腹瀉、腹痛、腹脹的發(fā)作頻率及程度，提高患者的排便滿意度，其作用機(jī)制與改善腸道生物屏障有關(guān)，值得臨床推廣。