右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥的Meta分析

劉小沛 王相東 邢文文 譚從娥

陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046

骨質疏松癥(osteoporosis,OP) 是一種代謝性疾病，易造成骨量下降、骨組織微結構退變而引發骨脆性增加和骨折[1]。骨質疏松癥分為原發性和繼發性兩大類[2]。隨著人口老齡化程度的不斷加劇，骨質疏松癥患病率有逐年上升的趨勢，已成為嚴峻的公共健康問題之一[2-3]。目前骨質疏松癥的西藥治療主要以雙膦酸鹽類、選擇性雌激素受體調節劑、甲狀旁腺素類似物、鍶鹽等為主[4]。這些藥物雖然能改善骨代謝、調節骨重建、有益于成骨細胞形成，但是都存在一定的毒副作用和局限性，大大降低了患者的依從性[2-3]。如部分患者服用雙膦酸鹽類藥后有腹痛、泛酸等消化道刺激癥狀[5]；選擇性雌激素受體調控劑只局限于女性[6]并增加了患冠心病以及乳腺腫瘤的風險[7]；甲狀旁腺素類似物這類藥物的療效與劑量和時間的關系密切，小劑量的間斷服用能促進骨形成，大劑量則會造成骨量丟失[8]；部分患者早期服用鍶鹽會出現腹痛、泄瀉等消化道癥狀和皮炎等不良反應[9]。

近年來，中醫藥在治療骨質疏松癥方面療效顯著。中醫藥具有多靶點的整體調節、療效顯著而持久、副作用小等優點，在治療一些慢性疾病中彰顯出巨大的優勢，特別是與西藥聯合應用能產生協同作用，得到越來越多患者的認可。右歸丸具有溫補腎陽、填精止遺的功效，可以對骨質疏松癥患者起到較好的干預效果，但是中藥對于疾病的治療一般有起效較慢、藥物療效不明等不足，本研究擬采用Meta分析法，進一步驗證右歸丸的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗(RCT)；②研究對象均符合中醫腎陽虛辨證[28]并且符合《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識(第三稿·2014版)》關于“骨質疏松癥”的診斷標準[29]；③干預措施：實驗組為右歸丸聯合西藥常規治療,對照組為西藥常規治療,療程明確，具有明確的療效評價標準；不限是否使用盲法操作，發表語言形式為中文或英文；④結局指標：有效率、新發脆性骨折、血鈣、骨密度、中醫癥狀療效。排除標準：①數據不全，無法進行納入統計分析；②數據重復文獻；③實驗組除使用右歸丸以外，還聯用了中醫其他療法，如針灸、火罐等；④合并其他嚴重疾病；⑤綜述、摘要、病例報告、信件、評論性等形式發表的文章予以排除。

1.2 方法

1.2.1文獻數據提取：運用預先設計好的數據提取表進行背對背提取資料，提取內容包括第一作者、發表年份、樣本量、患者年齡等基本信息以及相關結局指標。當研究者有意見分歧時，協商解決。

1.2.2文獻質量評價：使用Cochrane“偏倚風險評估”工具對納入研究的偏移風險進行評估，評估內容包括以下幾個方面：① 隨機序列的生成；② 分配隱藏；③ 對受試者、試驗相關人員是否實施盲法；④ 效應指標測評施盲；⑤ 結果數據不完整；⑥ 選擇性報告結果；⑦ 偏倚的其他來源。

1.3 統計學處理

RevMan5.3被用于Meta分析。連續變量采用標準化均差法(MD)及其95%可信區間(CI)表示，二分類變量采用比值比(OR)及其95%可信區間(CI)表示。當P≥0.1，I2<50 %時可以認為異質性較低，采用固定效應模型，當P<0.1，I2>50 %則認為存在異質性，則使用隨機效應模型對文獻進行Meta分析。當異質性過高時，使用敏感性分析檢驗異質性來源。納入研究的發表偏倚采用Begg、Egger及漏斗圖表示，當Begg、Egger的P值<0.05或漏斗圖不對稱時，提示可能存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征

檢索到原始文獻260篇，其中CNKI知網101篇、萬方54篇、維普網43篇、CBM 54篇，PubMed 1篇、Embase 2篇、Cochrane Library 5篇，最終納入11篇文獻[11-21]。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻質量評價

文獻質量總體上較低，隨機分組的方法不明確。11篇隨機分配中只有2篇提及隨機數字表法，其余8篇僅描述隨機分組而未描述具體的隨機方法，只有1篇提及對患者使用盲法。僅有1篇報告隨訪，所有文獻均沒有提及隨機方案的隱藏。見圖1。

圖1 文獻偏倚風險分析結果

2.3 療效評價Meta分析

2.3.1總有效率：8篇文獻[10-12,14,16-18,20]報告了右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥的總有效率，固定效應模型分析,合并效應量分析結果顯示，右歸丸聯合組治療骨質疏松癥的總有效率顯著高于西藥對照組(RR=1.29,95%CI：1.21～1.39,Z=7.27,P<0.000 01)。見圖2。

圖2 右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥總有效率森林圖

2.3.2中醫癥狀療效：有兩篇文獻[10,19]涉及中醫癥狀療效，運用隨機效應模型進行分析，所得合并效應量差異無統計學意義(RR=3.59，95%CI：0.40～32.68，Z=1.14，P=0.26)，可以認為證據尚不足以證明干預措施有效。見圖3。

圖3 右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥中醫癥狀積分森林圖

2.3.3骨密度:有6篇文獻[10,13-16,20]涉及骨密度，運用隨機效應模型進行分析，所得合并效應量比較差異有統計學意義(SMD=0.77，Z=3.11,P=0.002)，可認為右歸丸聯合西藥在改善骨質疏松癥骨密度方面優于西藥對照組。見圖4。采用敏感性分析方法以研究骨密度的異質性來源，發現異質性來源主要是黎敏等的研究。取掉此研究后，進行異質性檢驗進而發現異質性低(P=0.23，I2=31%)；運用固定效應模型進行分析,臨床療效合并效應量差異具有統計學意義(SMD=0.53,95%CI：0.28～1.25，Z=3.11,P=0.002)，不改變使用右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥的骨密度優于對照組西藥的結論，見圖5。

圖4 右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥的骨密度森林圖

圖5 右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥的骨密度敏感性分析

2.3.4新發脆性骨折：有3篇[13-14,16]文獻涉及新發脆性骨折，經異質性檢驗得出異質性較低(P=0.80,I2=0)，分析模型使用固定效應模型，得出合并效應量差異具有統計學意義(RR=0.29，95%CI：0.17～0.51,Z=4.40,P<0.000 1)，可以認為右歸丸聯合西藥在降低新發脆性骨折方面明顯優于西藥對照組。見圖6。

圖6 右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥新發脆性骨折森林圖

2.3.5不良反應：有6篇文獻[10-11,13-16]涉及了血鈣濃度，固定效應模型所得合并效應量差異具有統計學意義(MD=-0.09，Z=2.48,P=0.01)，可以認為右歸丸聯合組在治療骨質疏松癥時對于血鈣濃度的升高可能沒有西藥對照組那么明顯。見圖7。

圖7 右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥血鈣濃度森林圖

2.3.6發表偏倚分析：分析結果顯示，漏斗圖有良好的對稱性，故可知此研究發表偏倚相對較小。見圖8。對納入研究的總有效率進行發表偏倚的定量分析，分析方法采用Begg和Egger法，得出總有效率P=0.454>0.05，可認為本次研究無發表偏倚。見圖9。

圖8 右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥總有效率的漏斗圖

圖9 右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥的Begg、Egger分析結果

2.3.7GRADE證據分級：對納入的5個結局指標進行證據等級分析，采用GRADE profiler 3.6，分析結果如下：右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥的總有效率、中醫癥狀療效、骨密度以及不良反應證據質量級別為低，右歸丸聯合西藥治療骨質疏松癥在新發脆性骨折方面的證據質量為中等質量。見圖10。

圖10 GRADE 分級

3 討論

本研究結果表明右歸丸與常規西藥聯合應用時在提高總有效率、改善骨密度含量、降低新發脆性骨折風險方面均優于西藥對照組，并且不良反應血鈣濃度低于對照組，但是在癥狀改善方面和對照組比較無顯著差異。本研究采用敏感性分析發現異質性不影響原有結論，可以認為右歸丸治療骨質疏松癥的療效穩定。

OP的主要癥狀為腰背疼痛乏力、活動受限以下肢為甚，遇冷加重[28]，屬于中醫“骨痿”“骨痹”“痿癥”等范疇。骨質疏松癥病變在骨，其本在腎。中醫學認為本病的發生、發展與“腎氣”密切相關。《素問·六節臟象論》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發，其充在骨”。因此，病因病機可歸納為腎虛精虧、正虛邪侵和先天不足，以致骨失所養，髓失所充[22]。右歸丸出自張景岳的《景岳全書》，該方是在腎氣丸的基礎上去三瀉之品，加溫腎益精之品而來，是臨床上用于治療腎陽虛證的經典方劑[24]，其治療骨質疏松癥的療效已得到臨床驗證。

右歸丸的現代藥理學研究提示其療效機制涉及神經、免疫、內分泌等多個系統的調節作用，對骨代謝的調節作用是重要分支之一。研究[23]表明腎虛與骨量、骨代謝、骨密度相關蛋白的表達均有關。實驗研究[23]證明了右歸丸有促進骨吸收和新骨形成、改善骨代謝的作用。章建華等[25]通過對骨質疏松腎陽虛、腎陰虛狀態下右歸丸含藥血清對成骨細ERK1/2、Wnt/β-catenin信號通路干預作用的研究，發現骨質疏松腎陽虛證候狀態下右歸丸含藥血清對成骨細胞增殖、ALP、β-catenin、ERK1、ERK2 mRNA及蛋白的表達作用較骨質疏松腎陰虛證候狀態下右歸丸含藥血清的作用強,這一研究結論為右歸丸的溫補腎陽功效提供了實驗依據。李健鵬等[26]通過觀察右歸丸對去卵巢骨質疏松模型大鼠鈣磷代謝和骨代謝的影響,發現右歸丸能明顯升高去卵巢骨質疏松模型大鼠的骨密度和骨強度，其機制可能與鈣、磷、BGP和TRACP代謝等調節有關。

本研究的局限性：①樣本量較小，需要更大的樣本研究來提供更確切的結論；②由于納入文獻的質量較低，影響了結果的準確性；③所有納入研究均為已發表文獻，未能納入灰色文獻；④由于外文文獻不符合納入標準予以排除，故納入文獻均為中文文獻。

綜上所述，當前的證據表明，右歸丸可以對骨質疏松癥起到很好的干預作用[30-31]，在使用鈣劑、雙膦酸鹽、阿法骨化醇和降鈣素等西藥的基礎上聯合右歸丸治療骨質疏松癥可以顯著提高臨床有效率，而且在減少新發脆性骨折風險、提高骨密度、促進骨質生成等方面均可與西藥產生協同作用，具有不良反應低的優點。臨床應用時，需結合臨床醫師的實踐經驗和臨床環境加以運用。同時需提高原始研究的數量和質量，以期得到更加科學、準確、高質量的證據，為臨床決策提供參考。