中國成人血清25 羥維生素D水平與骨密度相關(guān)性的Meta分析

何雪冬 王芳 廖順琪 呂顯貴 易靜 張夏夢

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610032

2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072

最新的流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，我國60歲以上骨質(zhì)疏松癥人群已超過2.1億，骨質(zhì)疏松癥已成為老年人群致殘和致死的主要原因之一。維生素D為固醇類衍生物，參與人體鈣磷和骨骼的代謝調(diào)節(jié)[2]，雖然目前WHO 推薦把骨密度作為診斷骨質(zhì)疏松的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但血清 25(OH) D 的改變早于骨密度的變化，且更加敏感。在多個國家的臨床相關(guān)指南中，25(OH) D被推薦作為骨質(zhì)疏松癥的輔助參考指標(biāo)。然而，關(guān)于25(OH) D與骨密度之間的相關(guān)性問題，一直以來都存在較大爭議，有研究[3-5]指出25(OH) D與骨密度存在正相關(guān)關(guān)系，但也有研究[6-10]認(rèn)為兩個變量之間沒有顯著的相關(guān)性。本研究基于當(dāng)前結(jié)論不一致，通過Meta分析和系統(tǒng)評價的方法，對國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，來明確血清25(OH)D水平與骨密度間的關(guān)系，以期為骨質(zhì)疏松癥的監(jiān)測與防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：觀察性研究；② 研究對象：≥18歲，患有骨質(zhì)疏松癥及其相關(guān)疾病的中國人群；③ 結(jié)局指標(biāo)：相關(guān)系數(shù)(r)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅提供標(biāo)題、摘要而無法索取全文；②數(shù)據(jù)不全、混亂或結(jié)果與結(jié)論不一致；③重復(fù)發(fā)表或重復(fù)使用數(shù)據(jù)；④排除曲線相關(guān)或回歸分析中b值等非線性相關(guān)；⑤綜述、講座、評論等非科研類論文。

1.2 方法

1.2.1檢索策略：電子文獻(xiàn)搜索萬方、知網(wǎng)、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建立數(shù)據(jù)庫至2020年1月30日，并以主題詞結(jié)合自由詞的方式對“骨密度”“25(OH)D”“維生素D”“25羥維生素D”等檢索詞進(jìn)行組合檢索，同時追溯納入文獻(xiàn)或相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。

1.2.2文獻(xiàn)篩選和資料提取：由2名研究人員獨(dú)自按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并進(jìn)一步提取和核實資料，如過程中遇到分歧，則由經(jīng)驗更加豐富的第三方專家仲裁。在瀏覽題目和摘要后，去掉明顯不符的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步進(jìn)行全文閱讀，并整理最終納入文獻(xiàn)。紙質(zhì)數(shù)據(jù)提取表內(nèi)容包括：①納入研究基本信息：第一作者、見刊時間、研究類型、期刊等；②研究對象的基線特征：樣本量、年齡、性別、地區(qū)等；③檢測儀器、手段與部位；④校正因素；⑤相關(guān)系數(shù)r值及其95%CI。

1.2.3質(zhì)量評價：參照美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(AHRQ)提出的文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[11]，從是否明確資料來源、是否列出了暴露組和非暴露組等11個方面來評價納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量和方法學(xué)質(zhì)量：6.0～7.0分(A 級)為質(zhì)量較高，4.0～5.0分(B級)為質(zhì)量一般，<4.0分(C級)為質(zhì)量較低。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

總共檢索文獻(xiàn)1 720篇，通過反復(fù)篩選之后，共納入文獻(xiàn)24篇，總樣本量為6 305例。其中男性2 911例，女性3 394例，涵蓋了中國11個省份、1個自治區(qū)和1直轄市的人群。檢索流程見圖1，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果表

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

24篇[2-10,12-28]文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果：5項研究滿足7個條目，15項研究滿足6個條目，4項研究滿足5個條目，A級文獻(xiàn)占83%。所有文獻(xiàn)均明確資料的來源，給出了研究時間段和地點(diǎn)，并報告了應(yīng)答率，保證了數(shù)據(jù)的完整性，14項研究控制了混雜因數(shù)，總體文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1血清維生素D與腰椎的相關(guān)性：22項研究[3,5-9,12-19,20,22-28]報道了維生素D與腰椎骨密度相關(guān)性的r值，納入研究的Meta合并結(jié)果：異質(zhì)性為(I2=91%,P<0.01)，故采取隨機(jī)效應(yīng)模型，F(xiàn)isher’s Z=0.16,95%CI(0.15,0.19),P<0.05，Summaryr=0.16。

2.3.2血清維生素D與全髖的相關(guān)性：11項研究[2,5-7,9,13-14,17,20,26-27]報道了維生素D與全髖骨密度相關(guān)性的r值，納入研究的合并結(jié)果：研究間異質(zhì)性較大(I2=91%,P<0.01)，剔除王武華、鮑曉的研究之后，(I2=51%,P=0.02)，采納隨機(jī)效應(yīng)模型，F(xiàn)isher’s Z=0.12,95%CI(0.09，0.15),P<0.05；根據(jù)公式 Summaryr=0.12。

2.3.3血清維生素D與股骨頸的相關(guān)性：13項研究[5-7,13-15,17-19,24-25,27-28]報道了維生素D與全髖骨密度相關(guān)性的r值，納入研究的合并結(jié)果：研究間異質(zhì)性較大(I2=91%,P<0.01)，剔除王賀、劉悅、鮑曉3人的研究之后，(I2=0%,P=0.61>0.05)，采納固定效應(yīng)模型，F(xiàn)isher’s Z=0.15，95%CI(0.11,0.19),P<0.05]；根據(jù)公式 Summaryr=0.15。見圖2。

圖2 股骨頸與維生素D相關(guān)性Fisher’s Z 比較

2.3.4敏感性分析與亞組分析:逐一排除各研究或剔除研究設(shè)計較差的文獻(xiàn)后，前后效應(yīng)量間無顯著差異，Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。按人群特征、性別和年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示兩變量的相關(guān)性在骨質(zhì)疏松癥患者、糖尿病患者、健康成人的r值分別為0.23、0.1、0.27；在<50歲人群中r=0.38，>50歲的人群r=0.17；在男性人群中r=0.5，女性人群中r=0.35，所有結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義，但異質(zhì)性并未得到顯著降低。

2.3.5效能分析：基于Hedges等[29]發(fā)表的論文給出的公式ν=l/(n-3)、λ=(Fisher′s Z-0)/√ν/k、P=1-Φ(1.96-λ)+Φ(-1.96-λ)，通過前期文獻(xiàn)閱讀，設(shè)定樣本量n=56、Fisher′s Z=0.10、k=10進(jìn)行效能分析，Φ為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布函數(shù)，k為納入文獻(xiàn)數(shù)目，得出結(jié)果P=0.63，可以認(rèn)為取n=56，k=10能夠?qū)S生素D含量與骨密度的相關(guān)性進(jìn)行探討。

2.3.6發(fā)表性偏倚：漏斗圖結(jié)果顯示各點(diǎn)散落在對稱軸兩邊，進(jìn)行Egger′s 檢驗，腰椎、全髖、股骨頸檢查結(jié)果分別為：腰椎t=1.75,P=0.09；t=2.12,P=0.06；t=0.63,P=0.54，入選文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚的可能性不大，見圖3。

圖3 維生素D與股骨頸相關(guān)性納入研究的漏斗圖

3 討論

缺乏維生素D已成為危及全世界的公共健康問題，研究者一直致力于探討其血清濃度與骨密度是否存在直接關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果認(rèn)為維生素D水平作為單個因子時，對骨密度的影響力度相對較弱[17]，與韋麗紅等[13]的研究結(jié)果一致。而在維生素D缺乏人群中發(fā)現(xiàn)骨密度降低的情況，可能是由于維生素D缺乏引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)，從而抑制了骨轉(zhuǎn)換水平，導(dǎo)致骨量丟失，間接導(dǎo)致骨密度減低，因此兩者之間是否存在直接關(guān)系，還需要相關(guān)機(jī)制研究補(bǔ)充說明。

本研究的部分合并結(jié)果存在異質(zhì)性，因此選用了隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過亞組和臨床經(jīng)驗綜合判斷后考慮異質(zhì)性可能與骨密度測量部位、基線維生素D狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、性別、年齡、季節(jié)、經(jīng)緯度等差異有關(guān)。在進(jìn)行補(bǔ)充維生素D的相關(guān)研究時一定要充分考慮以上因素的影響，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化控制。

本研究在假設(shè)納入10篇文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對Meta分析統(tǒng)計效能進(jìn)行計算，結(jié)果為63%，而實際納入研究>10篇，且具有足夠的樣本量，可認(rèn)為該合并結(jié)果具有一定的可信度；納入研究總體質(zhì)量較高，其中中文核心期刊占比40%，漏斗圖與Egger′s 檢驗結(jié)果揭示發(fā)表性偏倚存在的性較小，評價結(jié)果可信；大部分研究校正了年齡、性別等混雜因素，增加了結(jié)果的真實性。然而，本研究也存在一定的局限性，納入文獻(xiàn)均為觀察性研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級較低，建議未來的研究能在對影響因素進(jìn)行控制的前提下進(jìn)行高質(zhì)量的病例對照、隊列研究甚至是大樣本隨機(jī)對照試驗來進(jìn)行驗證。