不同劑量糖皮質激素聯合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎的療效及安全性研究

施林燕 錢俊 蔡惠東

1張家港市第三人民醫院兒科，江蘇 215600；2無錫市兒童醫院兒呼吸科，江蘇 214023

支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是小兒呼吸系統的常見疾病，由肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）感染引起［1］，臨床表現為頑固劇烈咳嗽及發熱［2］。MP感染對大環內酯類抗生素耐藥，相當一部分患兒對于藥物敏感性欠佳，病情遷延難愈發展為難治性支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP），可短期內累及肺組織及誘發肺外并發癥，嚴重時甚至因呼吸衰竭引起死亡［3］。近年來糖皮質激素已經在RMPP患兒的臨床治療中得到應用，但在具體劑量的選擇上仍存在一定爭議［4］。本文旨在探討不同劑量糖皮質激素聯合阿奇霉素治療小兒RMPP的臨床效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2019年9月張家港市第三人民醫院兒科收治的88例RMPP患兒作為研究對象。納入標準：（1）符合中華醫學會兒科學分會呼吸學組《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》［5］中關于RMPP相關診斷標準，患兒咳嗽、發熱及呼吸困難等，并經影像學檢查證實，胸部病灶部位變大或肺實變加重；（2）患兒采用大環內酯藥物給予正規治療1周后高熱、咳嗽等癥狀無明顯改善；（3）年齡范圍4～12歲；（4）患兒資料完整，醫院同意本次研究，患兒及家屬知情同意。排除標準［5-6］：（1）先天性的呼吸系統發育缺陷者；（2）合并其他嚴重性系統疾病或其他部位的感染者；（3）住院前已使用過不詳抗菌藥物治療者；（3）精神異常或語言障礙難以配合完成本次試驗者。采用隨機數字表法將所選患兒分為A組和B組，各44例。本研究經張家港市第三人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法 所有患兒給予常規吸氧、糾正酸堿平衡紊亂等對癥支持治療，此后采用聯合抗生素方案治療，具體為：靜脈滴注門冬氨酸阿奇霉素（海南斯達制藥有限公司，0.25 g/支，國藥準字H20000158）10 mg·kg-1·d-1，靜脈注射丙種球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，2.50 g/瓶，5%50 ml，國藥準字S19994004）1.50 g/kg，1次/d，連用3 d，靜脈注射利福平（沈陽雙鼎制藥有限公司，0.30 g/支，5 ml，國藥準字H20050725）10 mg/kg，12 h/次，連用4次。給藥3 d后停用4 d，隨后改為口服阿奇霉素干混懸劑（輝瑞制藥有限公司，0.10 g/袋，國藥準字H10960112），10 mg·kg-1·d-1，連用3 d后停藥4 d，7 d為1個周期，持續3個周期。A組患兒在此治療基礎上，于治療首日加用常規劑量（2 mg?kg-1?d-1）甲潑尼龍（意大利輝瑞制藥有限公司，4 mg/片，批準文號H20150245），連用5 d后改為口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，5 mg/片，國藥準字H33021207）1～2 mg·kg-1·d-1，連用1周后停藥，B組在治療首日加用小劑量（1 mg·kg-1·d-1）甲潑尼龍，連用5 d后改為口服醋酸潑尼松片1～2mg·kg-1·d-1，連用1周后停藥。療程結束后治療無效者需醫師會診進一步確定治療方案。

1.3 觀察指標 記錄兩組患兒體溫恢復時間和住院時間，同時分別于治療前（入院時）、治療1周后檢測血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。其中血清CRP檢測采用免疫過濾膠體金顯色反應法（試劑盒購自江蘇鴻恩醫療器械有限公司），清晨空腹抽取患兒靜脈血2 ml，離心10 min（2 000轉/min，離心半徑為16 cm），收集上層血清檢測。記錄兩組患兒治療期間藥物不良反應的發生情況，包括惡心嘔吐、腹痛、欣快感、面部潮紅、大便隱血陽性等。

1.4 療效評價 參照中華醫學會兒科學分會呼吸學組《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》［5］。評價治療后的兩組患兒臨床療效，分顯效、有效、無效。顯效：臨床癥狀（高溫、咳嗽、肺部啰音等）或體征基本消失，影像學提示肺部病灶消失；有效：臨床癥狀或體征明顯緩解，影像學提示肺部陰影吸收；無效：臨床癥狀及輔檢結果均無改善。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間行獨立樣本t檢驗，計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。按α=0.05的檢驗水準，組內治療前后以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒的基線資料比較 兩組患兒年齡、性別、BMI、病程、合并癥等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組難治性支原體肺炎患兒的基線資料比較

2.2 兩組患兒的療效比較 兩組患兒的臨床治療總有效率比較，差異無統計學意義（χ2=0.386，P=0.534），見表2。

表2 兩組難治性支原體肺炎患兒的療效比較[例（%）]

2.3 兩組患兒的觀察指標比較 兩組體溫恢復時間及住院時間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組治療前血清CRP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），治療后兩組患兒血清CRP水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；見表3。

表3 兩組難治性支原體肺炎患兒的觀察指標比較（±s）

表3 兩組難治性支原體肺炎患兒的觀察指標比較（±s）

注：A組患兒采用2 mg·kg-1·d-1甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療，B組患兒采用1 mg·kg-1·d-1甲潑尼龍聯阿奇霉素治療；CRP為C反應蛋白；與本組治療前比較，a t=18.123，P＜0.001；b t=18.153，P＜0.001

組別A組B組t值P值例數 4 4 44體溫恢復時間（d）7.2±2.0 7.3±2.2 0.223 0.824住院時間（d）9.8±2.5 10.1±2.7 0.541 0.590血清CRP（mg/L）治療前68.2±18.7 67.9±17.9 0.077 0.939治療后14.2±6.4a 15.1±7.2b 0.620 0.537

2.4 兩組患兒治療期間的不良反應比較 兩組患兒治療期間出現的藥物不良反應主要有胃腸道反應、欣快感、面部潮紅及大便隱血陽性等，B組不良反應發生率明顯低于A組，差異有統計學意義（χ2=5.437，P=0.020）；見表4。

表4 兩組難治性支原體肺炎患兒治療期間的不良反應比較[例（%）]

3 討 論

MP是人類MPP的病原體，也是導致小兒肺炎的主要病原體之一［7］。RMPP患兒病情重，病程長，遷延不愈，可短期內累及肺組織及誘發肺外并發癥，患兒極易合并胸腔積液和肺不張等，感染反復遷延，RMPP得不到及時救治可能引起閉塞性氣管炎癥、壞死性肺炎及肝腎功能異常，嚴重時甚至因呼吸衰竭引起死亡［8］。目前關于小兒RMPP的發病機制尚不十分清楚，多數學者認為與MP導致的過度免疫介導的炎性細胞因子造成的瀑布反應有關，同時其也是引起肺外并發癥的關鍵［9-11］。

國際上目前尚無RMPP的診斷及治療統一標準［5］，臨床一般以采用適當抗生素治療7 d后MPP患兒臨床表現及影像學仍無明顯改善甚至加重，伴不同程度胸腔積液、肺不張等定義為RMPP［5，12］。早期報道指出以大環內酯類為代表的敏感抗菌藥物對治療小兒RMPP具有一定效果，阿奇霉素為RMPP治療的首選大環內酯類抗菌藥，其對病原菌蛋白質合成具有抑制作用［4，13］。不過近年來有研究顯示MP感染對大環內酯類抗生素耐藥，相當一部分患兒對于藥物敏感性欠佳，因此單用大環內酯類抗菌藥物的效果不甚理想，需配合其他藥物提高療效［14］。

甲潑尼龍為臨床常用的糖皮質激素，口服給藥后可迅速發揮局部抗炎作用，短時間內對提高或改善肺部通氣功能和氣道堵塞狀態效果確切［15］。然而考慮到其藥物不良反應，臨床上關于是否應該對RMPP患兒使用糖皮質激素仍存爭議［1，16］。本次試驗探討了不同劑量甲潑尼龍輔助治療小兒RMPP的臨床效果及安全性，是為了找到能同時滿足臨床療效及安全性的恰當劑量，結果顯示小劑量甲潑尼龍聯合阿奇霉素與常規劑量使用甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療小兒RMPP效果相當，可保證治療的總有效率，同時未推遲患兒臨床體溫恢復時間及住院時間，這與Meyer Sauteur等［12］的研究結果較為吻合，已有文獻證實RMPP患兒外周血T淋巴細胞功能明顯異常，Th1、Th2（提示炎性反應）比例失衡，而甲潑尼龍可針對性抑制Th2類降低氣道高反應性，改善肺部功能，提示小劑量的甲潑尼龍使用劑量即可滿足上述需要［17］。CRP是機體受創或感染時所產生的急性蛋白，對反映炎癥變化高度敏感，Seo等［18］指出CRP可預測RMPP疾病的發展，本次試驗結果顯示兩組患兒治療后的血清CRP同等程度降低，提示兩種劑量均起到了降低機體炎癥的作用，同時進一步證實甲潑尼龍對RMPP患兒發揮局部抗炎作用有效。然而對其藥物安全性評價結果顯示，常規劑量使用甲潑尼龍治療RMPP患兒藥物不良反應發生率明顯提高，提示小劑量使用糖皮質激素安全性更符合臨床治療需要。

總之，小劑量甲潑尼龍聯合阿奇霉素與常規劑量使用甲潑尼龍治療小兒RMPP的效果相當，但治療過程中患兒的不良反應發生風險更低，安全性更高，值得臨床關注。不過由于此次試驗的樣本量小、患兒機體存在差異等可能對研究結果的準確性造成一定的影響，后期研究需進一步驗證完善。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。