超早期腸內營養治療重癥急性胰腺炎的meta分析

向圣曉 謝萍,2 蔡奉娟 王曉燕

1揚州大學護理學院，江蘇 225009；2江蘇省蘇北人民醫院，揚州 225001；3江蘇省人民醫院宿遷分院 223800

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）具有高分解代謝與負氮平衡的特點［1］，在AP發病后的最初幾小時內，受損胰腺的局部炎性反應包括趨化因子、細胞因子、中性粒細胞和其他炎癥介質的釋放增加，由于局部炎性反應，腸道屏障也被破壞，在72 h內腸道通透性明顯增加［2］。且由于感染存在，患者始終處于高分解代謝狀態，蛋白質、糖與脂肪代謝持續紊亂性消耗，導致病情不斷加重，甚至引起全身炎癥反應、敗血癥和多器官功能衰竭等重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）體征［3-4］。因此，營養支持對改善SAP患者的生存有肯定的臨床意義，但營養支持不同方式等問題直接影響SAP患者治療效果。先前的meta分析［5］證實，與全腸外營養相比，腸內營養（enteral nutrition，EN）是一種相對安全有效的喂養途徑，且已經從一開始的輔助支持變成了一種積極主動的營養療法［6］。然而，對適當時機的選擇仍然是有爭議的。蒲昆鵬等［7］研究證實了入院48 h開始腸內營養的積極效果。Li等［8］在2014年總結12個隨機對照試驗表明只要患者依從性好，超早期（≤24 h）行腸內營養與早期（24～72 h）腸內或靜脈營養相比，超早期腸內營養在降低病死率方面更加顯著，但該研究對照組各不相同，無法精確到單個時機選擇變量的對比研究。趙培培等［9］研究顯示，超早期聯合益生菌腸內營養治療SAP可以明顯降低患者的炎性反應，減少并發癥發生率，縮短住院時間。這可能與腸內營養可以刺激腸道蠕動，從而減少細菌增生，增加內臟血流量，既有利于保護腸黏膜的完整性，同時減少了細菌移位，從而減少感染發生有關［10］。但Bakker等［11］研究顯示，早期腸內營養對患者的治療效果和延遲組比較差異無統計學意義。重癥急性胰腺炎營養管理指出盡早的腸內營養不僅可以減少靜脈導管相關感染風險的并發癥，且由于符合人體生理過程，同時也減輕膽汁淤積、酸堿不平衡、電解質紊亂等情況［12-13］。所以本研究旨在對國內外公開發表的近十年針對超早期（≤24 h）和早期（24～72 h）腸內營養的隨機對照試驗做一個meta分析，以期為重癥急性胰腺炎患者的治療護理提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、中國維普數據庫、中國生物醫學數據庫（CBM）、Pubmed、Cochrane Library、Embase、Web of Science，采用主題詞加自由詞相結合，并輔以“滾雪球”文獻追溯等方法檢索，時間限制在2010年1月1日至2020年6月。預檢索后以中文檢索式（重癥急性胰腺炎、急性壞死性胰腺炎）和（腸內營養、鼻胃管、鼻空腸管、管飼）及（隨機對照）進行中文數據庫的檢索。以英文檢索式（severe acute pancreatitis，pancreatitis，acute necrotizing）and（enteral nutrition，enteral feeding，tube feeding，nasojejunal，nasogastric）and（random*）進行英文數據庫檢索。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）明確診斷為SAP或進展成SAP，且發病開始距入院時未超過48 h。（2）發病24 h即行超早期腸內營養治療組。（3）發病24～72 h行早期腸內營養治療組。（4）文獻可直接或間接獲得重癥胰腺炎相應指標對比的RR值和SMD值及相應的95%CI的文獻。（5）國內外公開發表的隨機對照試驗，且為中英文文獻。

1.2.2 排除標準 （1）對照組是禁食或全腸外營養組；（2）動物實驗的文獻；（3）試驗組和對照組的研究設計變量不止1個，混雜因素太多；（4）樣本量小于10的研究，有明顯統計學錯誤；（5）多中心研究的數據已納入，報告其中1個中心數據的研究；（6）中英文重復發表；（7）無法獲取全文；（8）綜述、meta分析、會議文件、摘要；（9）根據Cochrane5.1.0系統評價手冊［14］評價文獻質量等級為C級。

1.3 文獻篩選與資料提取 2名研究員根據納入排除標準進行獨立篩選，最后交叉比對，如有分歧，商討決定。文獻提取的主要內容包括：（1）文獻基本信息：作者、國家、年份；（2）研究對象的基線資料，如樣本量、年齡、重癥急性胰腺炎的嚴重程度；（3）干預措施：超早期腸內營養組的開始時間、途徑，對照組的腸內營養開始時間，以及是否聯合益生菌治療；（4）關注的結局指標。使用Revman 5.3軟件，根據Cochrane 5.1.0系統評價［14］手冊針對隨機對照試驗的偏倚風險評價工具對納入的文獻進行質量評價，做出偏倚圖。

1.4 統計學方法 采用Revman 5.3軟件進行meta分析，采用RR值和SMD分別作為計數資料和計量資料的效應量，并得出相應的95%CI。采用卡方檢驗判斷各研究間是否存在異質性，若I2＜50%，P＞0.1，認為各研究間具有同質性，選擇固定效應模型進行統計。相反如果I2≥50%，P＜0.1，則需要分析異質性的來源，進行敏感性分析，最后選擇是使用隨機效應模型進行meta分析還是直接選用描述性分析。最后使用Stata 15.0軟件進行發表風險偏倚Egger，s評估，如果P＞0.05，則提示發表偏倚存在可能性小。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 見圖1。

圖1 文獻檢索結果及基本特征

2.2 質量評價與基本特征 納入研究的質量評價見圖2，基本特征見表1。

圖2 偏倚風險條形圖

表1 納入文獻的基本特征

2.3 meta分析結果

2.3.1 對72 h后急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）評分的影響 5項研究報道了超早期腸內營養（UEEN）和早期腸內營養（EEN）治療72 h后的APACHEⅡ評分，研究間具有異質性（χ2=12.98，P=0.01，I2=69%），采用隨機效應模型分析；結果顯示UEEN組的72 h后APACHEⅡ評分明顯小于EEN組，臨床含義為EEN組治療效果更好，且差異有統計學意義［SMD=-0.54（-0.97，-0.11），P=0.01］［16，22］，見圖3［9，17，20-21，23］。

圖3 急性胰腺炎患者治療72 h后急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ

2.3.2 對2周后C反應蛋白（CRP）的影響 7項研究報道了UEEN組和EEN組治療2周后的CRP指標，研 究 間 具 有 異 質 性（χ2=57.81，P＜0.000 01，I2=90%），采用隨機效應模型分析；結果顯示UEEN組在降低2周后CRP方面優于EEN組［SMD=-1.55（-2.19，-0.90），P＜0.000 01］，見圖4［9，17-21，23］。

圖4 急性胰腺炎患者治療2周后C反應蛋白值

2.3.3 對血淀粉酶恢復正常的時間的影響 4項研究報道了血淀粉酶恢復正常的時間，且各研究間異質性較小（χ2=3.24，P＜0.000 01，I2=7%），采用固定效應模型；結果顯示UEEN組血淀粉酶恢復正常的時間短于EEN組，差異有統計學意義［SMD=-1.11（-1.38，-0.84），P＜0.00001］，見圖5［17-18，20，23］。

圖5 急性胰腺炎患者的血淀粉酶恢復正常的時間

2.3.4 對尿淀粉酶恢復正常的時間的影響 3項研究報道了血淀粉酶恢復正常的時間，且各研究間異質性較小（χ2=2.58，P＜0.000 01，I2=22%），采用固定效應模型；結果顯示UEEN組尿淀粉酶恢復正常的時間短于EEN組，差異有統計學意義［SMD=-1.65（-2.04，-1.26），P＜0.000 01］，見圖6［17-8，20］。

圖6 急性胰腺炎患者尿淀粉酶恢復正常的時間

2.3.5 對感染率（胰腺壞死感染、敗血癥、腹腔感染等）的影響 7項研究報道了SAP治療后感染率的發生情況，且各研究間異質性較大（χ2=20.87，P＜0.003，I2=71%），采用隨機效應模型；結果顯示UEEN組比EEN組的感染率更低，差異有統計學意義［RR=0.49（0.31，0.78），P=0.003］，見圖7［9，11，16，18，21-23］。

圖7 急性胰腺炎患者的發生情況感染率

2.3.6 對病死率的影響 6項研究報道了SAP治療后病死率的發生情況，各研究間不存在異質性（χ2=5.13，P＜0.15，I2=2%），采用固定效應模型；但結果顯示UEEN組和EEN組的治療后病死率無統計學意義［RR=0.71（0.45，1.13），P=0.15］，見圖8［9，11，16，18-19，23］。

圖8 急性胰腺炎患者的病死率發生情況

2.3.7 對出院前菌群失調發生率的影響 2項研究報道了SAP治療后菌群失調發生率的情況，且2項研究間無異質性（χ2=0.03，P=0.86，I2=0%），采用固定效應模型；結果顯示UEEN組比EEN組的菌群失調發生率更低，差異有統計學意義［RR=0.47（0.29，0.76），P=0.002］，見圖9［16，22］。

圖9 急性胰腺炎患者菌群失調發生率

2.3.8 對住院時間的影響 7項研究報道了兩組住院時間長短的對比，各研究間異質性較大（χ2=209.70，P＜0.000 01，I2=97%），所以采用隨機效應模型分析。最終結果顯示UEEN組住院時間短于EEN組，且差異有統計學意義［SMD=-6.36（-11.17，-1.55），P＜0.01］，見圖10［9，11-15，17-20］。

圖10 急性胰腺炎患者的住院時間

2.4 敏感性分析、發表偏倚評估和證據質量評價 本研究對異質性大的指標進行了敏感性分析，逐一剔除文獻，均沒有改變結果性質，最后采用隨機效應模型分析。本研究使用stata軟件進行Egger's發表偏倚的檢測，結果顯示均無明顯的發表偏倚。最后對meta分析結果進行了證據分級，對于2周后CRP的比較結果證據評價是高級，住院時間和菌群失調發生率的比較結果定為低級，其他5個結局指標的對比結果定為中級，相應的匯總結果見表2。

表2 納入文獻的結果匯總表

3 討 論

3.1 納入研究的文獻質量相對較高，但絕大部分為中文文獻 本研究納入的11項隨機對照試驗對受試對象的基線資料進行了一致性分析，兩組具有可比性。且采用Cochrane系統評價手冊推薦5.1.0的偏倚風險RCT評估工具進行質量評價，包括隨機方案、分配隱藏、對研究者和參與者及結果評價者實施盲法、結果完整性，選擇性報道研究結果和其他偏倚項6個條目，所有文獻均部分符合標準，均為B級。但其中4篇研究對數據的完整性未提及，可能對結果的評估有一定影響，但相較非隨機對照試驗，本研究納入的文獻質量較高。對于統計學異質性有以下考慮：研究內變異（樣本量大小的差異，各樣本內的觀察單位也稍有不同）和研究間變異（干預措施除了設定的時間自變量之外仍有不同、不同內鏡醫師的操作水平不同、雖然各研究的試驗組對照組基線可比，但各研究間基線疾病具體的嚴重程度不同、有的研究使用了益生菌聯合治療也對結果產生影響）。

3.2 對治療72 h后APACHEⅡ得分和住院時間的影響 SAP作為病死率高、并發癥多的疾病，臨床上常以APACHEⅡ評分來動態評價患者的病情和預測預后［24］。APACHEⅡ評分系統由急性生理學評分（APS）、年齡評分、慢性健康狀況評分3部分組成，最后得分為三者之和。理論最高分71分，分值越高病情越重［25］。本研究表明UEEN組治療72 h后APACHEⅡ得分小于EEN組，說明UEEN組治療效果更好。但是究竟是患者入ICU后的最初APACHEⅡ得分更有意義，還是前24 h內最差的APACHEⅡ得分更有價值，有待進一步的研究［26］。本研究綜合需要探討的問題，最后選擇治療72 h后的APACHEⅡ得分對治療效果進行評價，且與高三明［27］研究結果相似。本研究同時使用了住院時長作為1個更加直觀的指標進行討論，結果是UEEN組的治療效果好于EEN組，性質與其他7項指標meta分析結果一致，但由于Bakker等［11］研究住院時長對比結果與其他相反，進行剔除后，meta分析結果性質未變，尚認為本研究結果可信。

3.3 對入院治療后血象和尿液指標的影響 本研究綜合以血尿淀粉酶恢復正常的時間和2周后CRP的含量為指標來進行更進一步的對比，結果顯示UEEN組比EEN組恢復血尿淀粉酶的時間更早，2周后的CRP的含量更低。一般AP存在持續性腹痛、血淀粉酶水平升高3倍以上，且靈敏度和特異度較高［28］，但吳文藝等［29］報道了SAP患者血尿淀粉酶正常的情況，所以應多方面進行評估，比如結合腹水穿刺測量淀粉酶含量。總之SAP患者胰腺局部炎性反應加重，可引起胰腺及周圍組織物質滲出，進而加重炎性反應，提高炎癥介質水平。有學者研究指出，SAP患者相對其他腹部炎癥患者炎性反應較重，臨床中檢測炎性指標水平可升高，CRP與SAP嚴重程度呈正相關［30］。所以早期檢測血淀粉酶和CRP的值可以盡早診斷SAP，盡早開始腸內營養及其他治療，有利于預后。

3.4 對感染率、病死率和菌群失調發生率的影響 本研究顯示UEEN組比EEN組感染率、菌群失調發生率顯著降低，提示在臨床上24 h內腸內營養對SAP患者的感染率控制更加有效。需要強調的是本研究主要針對的感染是嚴重感染并發癥（胰腺壞死感染、敗血癥、腹腔感染等），可能在后期結果應用上要更加謹慎。但是本研究在兩組病死率方面比較差異無統計學意義，同時探討了對異質性貢獻較大的Bakker等［11］研究發現，雖然對照組是被定義為EEN組，但除了24～72 h開始腸內營養之外還限定了是按需喂養，那么最后的結果和近期其他研究結果性質相反，可能由于SAP患者需要早期腸內營養但同時也要求其胰腺休息。也有可能由于樣本量少，所以對于主要終點病死率的廣泛可信區間需要更大的試驗來驗證。另外楊芬等［31］研究強調，益生菌輔助治療，可保護腸黏膜結構，減少毒素、敗血癥等發生率。所以本研究納入的3項研究［9，19-20］包含益生菌的聯合使用，可能對相應的結局指標的合并產生了一定的異質性，但敏感性分析之后，均沒有對結局產生方向性的改變［32］，本研究結局仍認為有較高的可信度。

本研究只納入了可獲得全文的文獻，排除了只有計劃書的文獻（但在臨床注冊中心注冊），沒有及時與實驗者收集更加全面的數據，還排除了中英文之外其他語種的文獻，存在一定的不足。且不同研究對干預方式也不盡相同，產生了臨床異質性。且鑒于針對SAP患者24 h內腸內營養的研究較少，建議今后開展多中心、大樣本研究，進一步比較24 h和24～48 h腸內營養在重癥急性胰腺炎患者中的治療效果。