不同營養評分系統對胃癌根治術預后的預測價值分析

胡雄輝，楊 勇，李 鑫，蒲國士，陳 渝，喻 培

0 引 言

雖然近年來胃癌的發病率和死亡率呈下降趨勢，但它仍然排在全球癌癥致死率的第三位，臨床預后仍然較差[1]。目前，雖然TNM分期系統被認為是最好的生存預測方法，但在臨床上經常看到具有相同TNM分期并接受相似治療的患者，臨床結局卻差異很大[2]。這也提示單靠TNM分期，并不能提供完整的臨床信息。因此，需要新的更高效的方法來預測胃癌患者預后，并指導其個體化治療。越來越多的證據表明，營養不良在胃癌及其他惡性腫瘤中很常見，且與腫瘤進展相關，會顯著增加術后并發癥的發生[3-4]。此外，營養不良會降低患者生活質量，延長住院時間，加速腫瘤進展，縮短生存時間。因此，所有癌癥患者術前都應接受營養篩查，評估營養不良風險，制定最合理的營養干預手段[5-6]。預后營養指數(prognostic nutritional index，PNI)、營養控制狀態評分(controlling nutritional status，CONUT)、那不勒斯預后評分(Naples prognostic score，NPS)是臨床常用的三種營養不良評估系統，有研究表明，它們與胃癌根治術后短期及長期預后相關[7-9]。但是，哪種營養評分系統在接受胃癌根治術的胃癌患者中有更好的預后預測價值，仍有待證實。因此，本研究旨在比較不同的營養評價系統對胃癌根治術后短期及長期預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2009年1月至2014年6月在達州市中西醫結合醫院普外科行胃癌根治術的218例患者臨床病理資料。納入標準：①病理確診為原發性胃癌；②術前影像學檢查排除遠處轉移；③術后病理學確認為R0根治性切除。排除標準：①術中或術后確認有腹膜或遠處轉移；②殘胃癌或已經內鏡下治療的胃早癌；③臨床病理數據不完整。術后2年內，每3個月門診隨訪1次，2年以上，每6個月門診或電話隨訪1次，直至死亡或脫訪，最后一次隨訪時間為2019年6月。患者返院門診復查時行體格檢查、血液學檢測、影像學和(或)內鏡檢查。總生存期定義為手術當天至死亡或脫訪時間。所有患者均在同一治療團隊下施行腹腔鏡輔助或開腹標準D2根治術。根據美國腫瘤聯合會(AJCC)第八版胃癌 TNM 分期系統對胃癌患者進行重新分期。進展期胃癌患者術后應用以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的輔助化療(奧沙利鉑+卡培他濱/替吉奧)。

1.2 方法收集入組患者一般資料，包括：年齡、性別、TNM分期、腫瘤大小、腫瘤位置、手術方式、術后并發癥等臨床病理數據。實驗室檢測數據包括術前1周內血清白蛋白(ALB)、總膽固醇水平、總外周淋巴細胞計數、單核細胞計數、中性粒細胞計數。根據患者術前1 周內的化驗結果計算 PNI值，計算公式為:

PNI=血清白蛋白值 (g/L)+ 5×外周血淋巴細胞總數 (×109/L)

采用受試者工作特征曲線 (ROC) 計算 Youden指數，公式為Youden指數=敏感度+特異度-1。Youden指數最大時對應PNI值為界值。應用 5 年生存作為終點繪制 ROC曲線，所對應PNI值的界值為45.25，因此分為高PNI組(≥46)及低PNI組(<46)[10-11]。CONUT評分是根據血清白蛋白、血總膽固醇水平和總外周淋巴細胞計數計算得出，分為低CONUT組(≤2)及高CONUT組(>2)[8]。依據血清白蛋白水平、總膽固醇水平、淋巴細胞-單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)、中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)計算NPS得分，分為低NPS組(≤1)及高NPS組(>1)[9]。統計術后30 d內并發癥及死亡事件，依據Clavien-Dindo分級分為Ⅰ～Ⅴ級，Ⅰ～Ⅱ級定義為輕微并發癥，Ⅲ～Ⅴ級定義為嚴重并發癥[12]。

2 結 果

2.1 一般資料218例患者的臨床病理資料見表1。

表1 行胃癌根治術的218例患者的臨床病理資料

2.2 營養評分與胃癌術后并發癥發生分析在術后30 d內，本組共有31例(14.2%)患者發生術后并發癥，其中22例(10.1%)發生輕微術后并發癥(Clavien-Dindo I～Ⅱ級)，9例(4.1%)發生術后嚴重并發癥(Clavien-Dindo III～V)，其中死亡2例。經分析顯示，高CONUT和高NPS與術后嚴重并發癥相關(P<0.05)，而低PNI與術后嚴重并發癥不相關(P=0.121)，見表2。

表2 營養評分與胃癌術后并發癥發生分析(n=218)

2.3 Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析本組患者5年生存率為44.5%。Cox風險比例模型單因素回歸分析顯示，低PNI、高CONUT、高NPS與術后長期生存相關。其他相關因素包括年齡，腫瘤大小、T分期、淋巴轉移(P<0.05)。進一步行多因素回歸分析發現營養評分系統中只有低PNI是預測因素(P=0.031)，低PNI是影響胃癌術后總體生存的危險因素。其他預測因素還包括年齡、腫瘤大小、T分期、淋巴轉移(P<0.05)，見表3。

表3 影響胃癌術后患者總生存時間的單因素及多因素回歸分析

2.4 Kaplan-Meier生存分析結果顯示，低PNI者的5年生存率為33.3%，顯著低于高PNI者的52.8%(P<0.05)。另外，根據TNM分期進行分層分析，在TNM分期Ⅲ期患者中，低PNI者5年生存率明顯低于高PNI者，提示PNI評分中營養狀況越差，遠期預后越差，差異有統計學意義(P<0.05)，而在TNM分期Ⅰ和Ⅱ患者，能看到同樣的趨勢，但差異無統計學意義(P=0.115；P=0.284)。見圖1。

a:TNM Ⅰ～Ⅲ期；b:TNM Ⅰ期；c:TNM Ⅱ期；d:TNM Ⅲ期

2.5 不同評分系統的預測效能評估計算不同營養狀況評分預測總體生存的ROC曲線下面積(AUC)，得到PNI、NPS、CONUT的AUC分別為0.630(95%CI:0.564～0.714,P<0.001)、0.596(95%CI:0.521～0.672,P=0.014)、0.573(95%CI:0.497～0.648,P=0.046)，且PNI與NPS、PNI與CONUT之間AUC比較差異均有統計學意義(P<0.05)，提示，PNI評分系統在胃癌術后5年生存的預測效能方面優于NPS及CONUT。見圖2。

圖2 PNI、NPS、CONUT評分系統預測胃癌根治術后患者總體生存的ROC曲線

3 討 論

腫瘤患者的短期和長期預后受許多因素影響，越來越多的研究表明腫瘤預后與營養相關[13-14]。既往的研究表明，營養不良與術后并發癥的發生、腫瘤進展密切相關，會降低術后生活質量，影響長期生存。因此，各種不同的營養評價系統層出不窮，需要尋找更優的評價手段。近幾十年，有研究發現某些血液學檢查結果，比如低淋巴細胞計數、低血清白蛋白水平與很多腫瘤預后不良相關，同時，將多個血液學指標整合后形成一個評價模型可以顯著提高預測價值。PNI、NPS、CONUT營養評分系統都建立在白蛋白水平、淋巴細胞計數、血清膽固醇、外周血淋巴細胞-單核細胞比值(LMR)、中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)等基礎之上，是目前常用的三種營養評分系統，而且它們已經成功應用于多種腫瘤的預后預測中，包括胃癌[15-16]。因此，本研究分析了這三種營養評分系統在胃癌根治術后短期和長期預后預測中的優缺點。

Yang等[16]指出低PNI是胃癌術后發生并發癥的危險因素。Ryo等[17]指出高CONUT評分與術后肺炎發生及住院時間延長相關。Galizia等[9]發現低NPS患者術后發生并發癥概率更大。Clavien-Dindo并發癥分級系統是目前最常用的并發癥分級統計方法，因此，本研究采用此分級系統使數據分析更準確[12]。本研究發現，高CONUT及高NPS的胃癌患者嚴重并發癥(Clavien-Dindo grades Ⅲ～V)的發生率更高，說明在術后短期預后預測效能方面，CONUT、NPS優于PNI。因此，在臨床中對于高CONUT和高NPS患者，醫師需詳細知情告知術后發生嚴重并發癥風險。同時，醫師需要更加關注術前營養狀況改善，術后早期患者需要更仔細的護理及治療，以預防術后早期可能出現的并發癥風險。

在最近幾十年，研究者們逐漸把焦點從腫瘤本身轉移到腫瘤之外，特別是患者的營養狀況和疾病狀態。5年生存率是評價胃癌患者長期預后最重要的指標。之前的研究表明，低PNI、高CONUT、高NPS患者可能存在營養不良、免疫力低下狀況，這些因素都會導致術后療效變差[8,18-19]。在本研究中，雖然在單因素分析中，PNI、CONUT、NPS均與5年生存相關，但多因素生存分析中，只有低PNI是影響胃癌術后總體生存的危險因素。低PNI患者5年生存率明顯低于高PNI者，特別是在TNM分期Ⅲ期的患者中，差異更顯著。進一步分析表明，PNI的AUC值較NPS和CONUT更大，與多因素分析的結果一致。因此，基于以上結果，我們認為，PNI在胃癌患者長期預后的預測效能中優于CONUT和NPS，可以在胃癌術后療效的個體化預測與指導治療中發揮重要作用。

本研究旨在比較三種不同營養評分系統在胃癌根治術預后中預測的效能。但本研究也存在一些局限：第一，數據是來自單中心的回顧性研究，因此結果需要前瞻性研究進一步證實；第二，僅包括了PNI、CONUT、NPS三種常見的評分系統，其他預測參數，例如SMI、改良GPS等并沒有納入研究分析；第三，部分臨床資料不完善的患者被排除在外，可能造成偏倚。總之，本研究結果表明，CONUT、NPS是胃癌根治術后短期嚴重并發癥的危險因素，PNI是影響術后長期生存的危險因素，臨床上可將其作為判斷預后的因素之一，進而指導治療。