表柔比星聯合多西他賽新輔助化療治療乳腺癌臨床效果及對癌組織Ki-67表達的影響

王鑫

[摘要] 目的 研究表柔比星（EPI）聯合多西他賽（DOC）新輔助化療治療乳腺癌臨床效果及其對患者癌組織細胞增殖核抗原（Ki-67）表達的影響。 方法 選取我院于2018年1月至2019年3月收治的70例乳腺癌患者，將其隨機分為對照組與觀察組，每組各35例。兩組均接受新輔助化療，對照組采用5-氟尿嘧啶（5-FU）聯合EPI治療方案，觀察組采用EPI聯合DOC治療方案，對比兩組患者治療效果、治療前后的Ki-67及細胞增殖核抗原信使RNA蛋白表達水平、生活質量以及不良反應發生情況。 結果 觀察組患者的治療總有效率為80.00%，明顯高于對照組的60.00%，差異有統計學意義（t=9.523，P<0.05）;治療前兩組的Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;且觀察組生活質量各項評分均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組與對照組的不良反應發生率（脫發、消化道反應、骨髓抑制、心律失常、肝功能異常）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 針對乳腺癌患者采用EPI聯合DOC新輔助化療治療效果尤為顯著，能夠有效改善患者的臨床癥狀，調節癌組織Ki-67表達水平，有助于提高患者的生活質量，在臨床上具有應用價值。

[關鍵詞] 乳腺癌;表柔比星;多西他賽;新輔助化療

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）11-0092-04

Clinical effect of epirubicin combined with docetaxel neoadjuvant chemotherapy in the treatment of breast cancer and its influence on the expression of Ki-67 in cancer tissues

WANG Xin

Department of Breast Surgery， Jiamusi Women and Children′s Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154000， China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of epirubicin（EPI） combined with docetaxel（DOC） neoadjuvant chemotherapy in the treatment of breast cancer and its effect on the expression of proliferating nuclear antigen（Ki-67） in cancer tissues. Methods A total of 70 breast cancer patients who were admitted to our hospital from January 2018 to March 2019 were selected and randomly divided into the control group and the observation group，with 35 cases in each group. Both groups were given neoadjuvant chemotherapy. The control group was given 5-fluorouracil（5-FU） combined with EPI for the treatment plan. The observation group was given EPI combined with DOC for the treatment plan. The treatment effects， protein expression levels of Ki-67 and cell proliferating nuclear antigen messenger RNA before and after treatment， quality of life and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate in the treatment in the observation group was 80.00%，which was higher than that of 60.00% in the control group，with significant difference（t=9.523， P<0.05）; There was no difference of the Ki-67mRNA and Ki-67 protein levels between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， the Ki-67mRNA and Ki-67 protein levels in the observation group were significantly lower than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The quality of life scores in the observation group were significantly higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. There was no significant difference of adverse reactions incidence（hair loss， gastrointestinal reactions， bone marrow suppression， arrhythmia， abnormal liver function） between the observation group and the control group（P>0.05）. Conclusion EPI combined with DOC neoadjuvant chemotherapy is particularly effective for breast cancer patients. It can effectively improve the clinical symptoms of patients， regulate the expression of Ki-67 in cancer tissues， and help improve the quality of life of patients， which has a clinical application value.

[Key words] Breast cancer; Epirubicin; Docetaxel; Neoadjuvant chemotherapy

乳腺癌是臨床常見的婦科疾病，近年來隨著人們生活方式的改變，該病也呈現為逐年增長趨勢[1]。有研究顯示，乳腺癌患者的5年生存率約為55.0%，作為臨床常見的女性惡性腫瘤之一，致死率較高，其主要原因在于患者的病情發生、癌細胞發生轉移情況。乳腺癌是由于不同病因產生致癌因子，引起乳腺上皮細胞出現增殖失控，進而惡變的情況，主要表現為乳腺存在腫塊、伴有疼痛且腋窩淋巴結腫大等[2]。目前對于該病的治療主要是以化療為主，而合理有效的化療方案對于患者預后而言尤為關鍵，需要同時滿足穩定病情和延長生命等效果，但由于化療方案中采用的藥物多種多樣，其效果大不相同[3]。新輔助化療是Ⅲ期乳腺癌的標準治療手段，對患者局部治療前進行全身化療，縮小腫瘤后，再通過手術或放療治愈腫瘤，對腫瘤局部控制及保乳方面療效顯著，可以有效降低患者的疼痛應激反應。表柔比星（Epirubicin，EPI）屬于蒽環類藥物，多西他賽（Docetaxel，DOC）屬于紫杉烷類藥物，均為常用的新輔助化療藥物，干擾癌細胞的繁殖效果較理想，單一服用容易出現心臟毒性、骨髓抑制等不良反應，臨床提出蒽環類與紫杉類聯合方案（Thrashing-avoidance cache，TAC）具有理想、安全的治療效果。鑒于此，本研究對乳腺癌新輔助化療采用EPI聯合DOC方案展開相應的分析，觀察聯合用藥的治療效果及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月至2019年3月我院收治的70例乳腺癌患者臨床資料，入選患者均為女性，預計生存期均>3個月且KPS評分≥70分，排除心、腎、肝等重要器官功能嚴重損害者。將其隨機分為對照組和觀察組，每組各35例。對照組35例，年齡30～71歲，平均（46.12±4.23）歲，臨床分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期12例;觀察組35例，年齡31～73歲，平均（46.85±4.57）歲，臨床分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期11例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究均獲得醫院醫學倫理委員會批準且患者及其家屬均簽署知情同意書。

診斷標準：符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017年版）》[4]中的乳腺癌診斷標準：患者表現出乳頭溢液、乳暈異常、皮膚改變，伴隨不同程度的疼痛，經觸診存在乳腺腫塊，且滿足乳腺MRI等影像學技術診斷證實，存在乳腺癌。

納入標準：①符合上述乳腺癌的相關診斷標準者;②首次使用新輔助化療者;③生存期≥3個月者，且臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期;④患者同意本研究，且積極配合治療及相關檢查。

排除標準：①近期接受過乳腺放射治療或存在病變廣泛情況者;②對新輔助化療存在禁忌證者;③合并其他惡性腫瘤、肝腎器官衰竭等縮短生存期疾病者;④精神、意識障礙或依從性不高者。

1.2 方法

兩組患者在治療階段均接受常規免疫干預與止吐處理，并給予護肝治療，患者每次化療周期需檢查血常規，對于白細胞較低者給予皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子，每次化療2周后均行B超檢測，對腫瘤病灶變化進行詳細觀察，并實施乳腺癌根治術。對照組接受5-氟尿嘧啶（5-FU）治療方案：使用靜脈滴注方式給予5-FU（海南中化聯合制藥工業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20051627）;使用劑量根據患者的病情及耐受情況選擇靜脈注射或靜脈滴注，采用靜脈注射者，注射劑量為10～20 mg/（kg·d）;采用靜脈滴注者，按照體表面500 mg/（m2·d），滴注時間≥6 h。靜脈注射EPI（海正輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19990280），初始劑量按照體表面積設置為120 mg/m2，每個療程的初始劑量均采用第1天給藥，3周一次。均持續治療2個療程（1療程=21 d）。

觀察組接受EPI聯合DOC治療方案：使用靜脈滴注方式給予EPI與DOC（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批準文號：國藥準字J20140039），服用60 mg EPI，治療時間及服用方法與對照組一致。DOC治療前需口服糖皮質激素類藥物，如地塞米松（三才石岐制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H44024276）口服16 mg/d，持續3 d，預防患者出現體液潴留和過敏反應，再將75 mg/m2與5%葡萄糖溶液混合稀釋，確保最終濃度≤0.74 mg/mL，靜脈滴注1 h，3周一次，持續治療2個療程（1個療程=21 d）。

1.3 觀察指標及評價標準

對比兩組患者治療效果，觀察治療前后檢測兩組患者的細胞增殖核抗原信使RNA（Ki-67mRNA）、細胞增殖核抗原（Ki-67）蛋白表達水平變化情況。①治療效果。依據WHO頒布的實體瘤療效評價標準，主要包括：完全緩解（CR）：病灶完全消除;部分緩解（PR）：病灶最大直徑下降程度≥30%;穩定（SD）：病灶最大直徑之和上升程度≥20%;進展（PD）：病灶縮小程度<20%。治療總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②觀察治療前后檢測兩組患者的細胞增殖核抗原信使RNA（Ki-67mRNA）、細胞增殖核抗原（Ki-67）蛋白表達水平變化情況。操作方法如下：采集患者新輔助化療前后的組織病理樣本，應用實時熒光定量逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測試劑盒（深圳市科潤達生物科技有限公司）對Ki-67mRNA進行檢測，采用Ki-67蛋白酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測試劑盒（深圳子科生物科技有限公司）對Ki-67蛋白水平進行檢測，均嚴格按照說明書進行操作。③生活質量。依據世界衛生組織生存質量測定（WHOQOL-BREF）量表評分標準，其中主要涵蓋生理、心理、環境以及社會關系，共計26個條目，每項均轉化為百分制計算，分值與生活質量高低呈正比。④觀察并記錄兩組患者在治療過程中出現不良反應的具體情況，主要包括脫發、消化道反應、骨髓抑制、心律失常、肝功能異常。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組患者的治療總有效率為80.00%，明顯高于對照組的60.00%，差異有統計學意義（t=9.523，P<0.05）。

2.2兩組患者治療前后Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達水平比較

兩組治療前Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后觀察組Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者治療后的生活質量（WHOQOL-BREF）評分比較

觀察組生活質量評分（生理、心理、環境、社會關系）均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較

觀察組與對照組脫發、消化道反應、骨髓抑制、心律失常、肝功能異常的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

乳腺癌屬于全身性疾病，近年來發病率也越來越高，作為直接危害女性身心健康的疾病之一，極易發生淋巴結轉移情況，進而對患者的生命安全帶來極大威脅，同時臨床尚未明確乳腺癌的確切致癌病因，但發現諸多致病的高危因素，如雌酮、雌二醇等內分泌激素、遺傳、基因突變、胸部放射線治療、不良生活習慣誘發等，導致臨床治療難度較大，大多數患者預后效果不理想，因此對于乳腺癌的治療其關鍵是控制患者的腫瘤生長及抑制再次轉移情況的發生，以此來改善患者的預后效果。

現階段針對乳腺癌治療通常是應用新輔助化療，也稱作術前化療，能夠對非轉移腫瘤實施全身且系統性的治療，可縮小患者的原發病灶，使臨床分期下降，進而起到提升保乳率的效果，同時不會影響到預后[5-7]。有相關研究顯示，若乳腺癌患者病情發展較快，選擇聯合化療方式可在最短時間內殺滅腫瘤，并縮小病灶。以往臨床常使用5-FU治療該病，其作為一種抗代謝腫瘤藥物，可對胸腺啶核苷酸合成酶進行抑制[8-10]，獲得對DNA進行感染的作用，能夠作為周期特異性不典型藥物，但在聯用EPI上難以達到理想效果。EPI聯合DOC屬于臨床常用TAC方案，EPI屬于蒽環類藥物，具有較廣譜的抗腫瘤作用，其作用機制是通過滲透細胞內，作用于細胞核，與DNA進行結合，抑制癌細胞的合成與有絲分裂。DOC屬于紫杉烷類藥物，其作用機制是通過與游離的微管蛋白結合，促進穩定的微管形成，從而影響分裂期間細胞功能必需的微管網絡，并抑制微管的解聚，干擾細胞的有絲分裂，起到理想的抗腫瘤效果[11-12]。

本研究結果顯示，觀察組應用EPI聯合DOC治療其治療總有效率高于對照組（P<0.05），與馮瑞剛等[7]報道觀察組治療總有效率為80%趨于一致，由此可見，該治療方案具有一定的可行性與有效性。EPI屬于非特異性抗癌藥物，具有細胞周期性，能夠直接作用于細胞DNA堿基中，并對mRNA的形成進行感染，抑制與DNA合成，而DOC是紫杉烷類藥物，可對機體細胞骨架發生分解與合成干擾，起到阻斷腫瘤細胞分化的效果，在聯合EPI治療乳腺癌患者上可在最短時間內發揮最大效果，對患者病情進展控制，進而改善預后效果，提高生活質量[13-14]。本研究結果顯示，觀察組生活質量評分高于對照組（P<0.05），而兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。據陳大琴等[15]研究報道顯示，惡性腫瘤發展主要與細胞增殖異常有關，而其中最相關的為Ki-67，直接關系到患者預后，若Ki-67表達水平持續升高，也就說明淋巴結轉移率越高，Ki-67作為臨床治療內分泌與乳腺癌新輔助化療中重要的分子靶點，其表達升高會促使腫瘤細胞發生增殖，增加轉移活性，使得侵襲性變強，對患者預后造成嚴重影響。本研究結果顯示，治療后觀察組Ki-67mRNA及Ki-67蛋白表達水平低于對照組（P<0.05），提示應用EPI聯合DOC治療方案能夠有效降低Ki-67mRNA及Ki-67蛋白表達水平，提高治療效果，進而改善患者的生活質量。

綜上所述，對于乳腺癌患者采用EPI聯合DOC新輔助化療治療具有顯著的效果，能夠有效改善患者的臨床癥狀，調節癌組織Ki-67表達水平，有助于提高患者的生活質量，值得臨床應用推廣。

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（收稿日期：2020-10-09）