自主神經(jīng)功能障礙在快速眼動(dòng)睡眠行為障礙與帕金森病病情嚴(yán)重程度間的中介效應(yīng)研究

張新楠，黃穎，秦瑤，崔靖，葛曉燕，韓紅娟，劉龍，余紅梅，2*

本研究價(jià)值：

本研究重點(diǎn)關(guān)注了老年帕金森病患者的疾病發(fā)展情況，分析了帕金森病患者的自主神經(jīng)功能障礙在快速眼動(dòng)睡眠行為障礙與病情嚴(yán)重程度間的作用，發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙在快速眼動(dòng)睡眠行為障礙與帕金森病患者的病情嚴(yán)重程度間起中介效應(yīng)，且不同年齡組的中介效應(yīng)機(jī)制不同。

本研究局限性：

除年齡外，可能還存在影響該中介鏈的其他變量，有待在今后的研究中進(jìn)一步完善。另外，本研究為橫斷面研究，不能直接得出各變量間存在因果關(guān)系，使用縱向中介分析是下一步的研究方向。

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的老年神經(jīng)退行性疾病［1-2］，當(dāng)疾病進(jìn)展到中晚期時(shí)，對(duì)患者的生活以及工作均會(huì)產(chǎn)生較大影響，甚至導(dǎo)致患者失去生活自理能力，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降［3］。快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是神經(jīng)退行性疾病的早期表現(xiàn)，被視為診斷PD的生物標(biāo)志物之一［4］。研究顯示RBD癥狀的出現(xiàn)會(huì)促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，加重PD的病情［5］。同時(shí)相關(guān)研究表明PD伴RBD患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高，且RBD可在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生數(shù)年前出現(xiàn)［6-7］。既往研究顯示PD患者自主神經(jīng)癥狀量表（Scales for Outcomes in Parkinson's disease-Autonomic，SCOPA-AUT）評(píng)分與PD病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［8］。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)年齡越大的PD患者運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀越嚴(yán)重［9］。本研究旨在探索自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度間的中介效應(yīng)，分析年齡對(duì)中介效應(yīng)的影響，為臨床提供更多參考資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究對(duì)象來源于2018年1—12月帕金森進(jìn)展標(biāo)志物計(jì)劃（Parkinson's Progression Markers Initiative，PPMI）數(shù)據(jù)庫中的PD患者。PPMI是一項(xiàng)全面的多中心縱向觀察性研究，致力于鑒定臨床、影像學(xué)、遺傳學(xué)和生物標(biāo)本中的PD進(jìn)展指標(biāo)，以增進(jìn)對(duì)疾病病因和病程的了解。有關(guān)PPMI的詳細(xì)研究程序、完整的研究方案詳見http：//www.ppmi-info.org。本研究已獲得PPMI數(shù)據(jù)庫授權(quán)。

研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)：必須具有靜止性震顫或運(yùn)動(dòng)遲緩的癥狀；診斷為PD時(shí)年齡≥30歲，診斷時(shí)間≤2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：目前正在服用左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑、金剛烷胺或其他治療PD的藥物。

1.2 研究方法 分析患者的一般資料、RBD情況、自主神經(jīng)癥狀、PD病情嚴(yán)重程度。

1.2.1 一般資料 包括年齡、性別和受教育年限等。

1.2.2 快速眼動(dòng)睡眠行為障礙量表（Rapid Eye Movement Sleep Behavioral Disorder Screening Question，RBDSQ）［10］RBDSQ 由Karin Stiasny-Kolster 等設(shè)計(jì)、編制，廣泛用于RBD篩查。該量表共包含10個(gè)問題，其中問題6包含4個(gè)亞項(xiàng)，每個(gè)問題回答“是”得1分，“否”不得分，得分范圍為0～13分，分?jǐn)?shù)越高表明睡眠質(zhì)量越差，RBD越嚴(yán)重［3］。

1.2.3 SCOPA-AUT［11］SCOPA-AUT 由荷蘭帕金森病研究小組制定，主要用來衡量患者的自主神經(jīng)功能障礙情況。該量表共包含23個(gè)條目，得分范圍為0～69分，分?jǐn)?shù)越高表明自主神經(jīng)癥狀越嚴(yán)重［12］。

1.2.4 修訂后Hoehn and Hahr（H-Y）分期［13］修訂后H-Y分期主要用于評(píng)估PD患者病情嚴(yán)重程度，分期從0期（無癥狀）到5期（無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床），分期越高表明患者病情越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4軟件和SPSS 25.0 軟件的Process插件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)和單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)分析探究變量間的相關(guān)性；采用多元線性回歸分析和Bootstrap法對(duì)自主神經(jīng)功能障礙在RBD和PD病情嚴(yán)重程度間的中介效應(yīng)進(jìn)行分析與驗(yàn)證。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況 共納入669例研究對(duì)象，年齡30～84歲，平均年齡（61.3±10.2）歲，其中＞65歲者、56～65歲者、＜56歲者分別為266例（39.76%）、213例（31.84%）、190例（28.40%）。

不同性別、受教育年限PD患者修訂后H-Y分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同年齡PD患者修訂后H-Y分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中＜56歲、56～65歲PD患者修訂后H-Y分期低于＞65歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同年齡、性別、受教育年限PD患者修訂后H-Y分期比較（期）Table 1 Comparison of mean modified H-Y staging in PD patients by age，gender and years of education

2.2 Pearson相關(guān)分析 PD患者修訂后H-Y分期為（1.10±0.82） 期、RBDSQ評(píng) 分 為（3.8±1.6） 分、SCOPA-AUT評(píng)分為（8.9±2.3）分。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，PD患者病情嚴(yán)重程度與RBD、自主神經(jīng)功能障礙均呈正相關(guān)（r值分別為0.200、0.299，P＜0.01），RBD與自主神經(jīng)功能障礙呈正相關(guān)（r=0.384，P＜0.01）。

2.3 RBD對(duì)PD病情嚴(yán)重程度的中介效應(yīng)模型及檢驗(yàn)基于多元線性回歸分析，構(gòu)建以RBD為自變量、自主神經(jīng)功能障礙為中介變量、PD病情嚴(yán)重程度為因變量的中介效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，RBD正向預(yù)測PD病情嚴(yán)重程度（β=0.200，t=5.283，P＜0.001）及自主神經(jīng)功能障礙（β=0.384，t=10.750，P＜0.001）；RBD（β=0.100，t=2.514，P=0.012）與自主神經(jīng)功能障礙（β=0.261，t=6.543，P＜0.001）均正向預(yù)測PD病情嚴(yán)重程度（圖1、表2）。運(yùn)用Bootstrap法檢驗(yàn)間接效應(yīng)、直接效應(yīng)和總效應(yīng)的95%CI均不包含0，自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度之間存在部分中介效應(yīng)，中介效應(yīng)值為0.031（0.022，0.041），占總效應(yīng)比值為50.00%（0.031/0.062）。

圖1 研究假設(shè)模型Figure 1 Hypothesis model of this study

由于PD病情嚴(yán)重程度在不同年齡段中存在差異，因此進(jìn)一步依據(jù)年齡進(jìn)行亞組分析。年齡＜56歲和年齡＞65歲的PD患者中，RBD預(yù)測PD病情嚴(yán)重程度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其他路徑系數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；年齡56～65歲的PD患者中，所有路徑系數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 RBD、自主神經(jīng)功能障礙和PD病情嚴(yán)重程度關(guān)系的多元線性回歸分析Table 2 Multiple linear regression analysis of the intermediating effect of autonomic dysfunction in the relationship between RBD and severity of PD in all PD cases and three age groups

對(duì)于年齡＜56歲的PD患者，運(yùn)用Bootstrap法檢驗(yàn)間接效應(yīng)和總效應(yīng)的95%CI均不包含0，直接效應(yīng)的95%CI包含0，自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度之間起完全中介效應(yīng)，中介效應(yīng)值為0.034（0.016，0.056）。

對(duì)于年齡56～65歲的PD患者，運(yùn)用Bootstrap法檢驗(yàn)間接效應(yīng)、直接效應(yīng)和總效應(yīng)的95%CI均不包含0，自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度之間起部分中介效應(yīng)，中介效應(yīng)值為0.028（0.014，0.046），占總效應(yīng)比值為39.43%（0.028/0.071）。

對(duì)于年齡＞56歲的PD患者，運(yùn)用Bootstrap法檢驗(yàn)間接效應(yīng)和總效應(yīng)的95%CI均不包含0，直接效應(yīng)的95%CI包含0，自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度之間起完全中介效應(yīng)，中介效應(yīng)值為0.027（0.012，0.046），見表3。

表3 自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度間的中介效應(yīng)Table 3 The intermediating effect of autonomic dysfunction in the relationship between RBD and the severity of PD in all PD cases and three age groups

3 討論

本研究通過構(gòu)建中介效應(yīng)模型探討了RBD、自主神經(jīng)功能障礙以及PD病情嚴(yán)重程度之間的影響機(jī)制，進(jìn)一步了解了PD病情嚴(yán)重程度的影響因素，為減緩PD患者的病情嚴(yán)重程度、提高患者的生活質(zhì)量提供了依據(jù)。同時(shí)，以年齡為分組變量進(jìn)行亞組分析，揭示了年齡對(duì)于中介效應(yīng)的影響。

本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，RBD與PD病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與ZHU等［14］研究結(jié)果一致，患有RBD的PD患者與無RBD的患者相比，其修訂后H-Y分期更高，PD病情嚴(yán)重程度更重。在一項(xiàng)基于人群的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，在姿勢不穩(wěn)和步態(tài)功能障礙的PD患者中，伴隨RBD的患者運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展得更快［15］。本研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙與PD病情嚴(yán)重程度間呈正相關(guān)，與KIM等［16］研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)，伴便秘癥狀的PD患者與無便秘癥狀的患者相比，其H-Y分期更高，PD病情嚴(yán)重程度更重，生活質(zhì)量更差［17］。本研究結(jié)果顯示，RBD與自主神經(jīng)功能障礙呈正相關(guān)，與NOMURA等［18］研究結(jié)果一致，這可能是由于伴隨RBD的PD患者在快速眼動(dòng)睡眠期心率的變異性下降，導(dǎo)致其心血管系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能發(fā)生了改變［19］。

本研究結(jié)果顯示，不同年齡PD患者PD病情嚴(yán)重程度差異明顯，年齡＞65歲患者比年齡＜65歲患者PD病情嚴(yán)重程度重，與LEVY［20］研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡越大的PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀（如運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫等）和非運(yùn)動(dòng)癥狀（如自主神經(jīng)功能、嗅覺和認(rèn)知功能等）越嚴(yán)重［9］，這可能是由于老化造成了非多巴胺能組織的損害［21］。

考慮到年齡對(duì)PD嚴(yán)重程度的影響，本研究依據(jù)年齡進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論是在不區(qū)分年齡還是在區(qū)分年齡的PD患者中，自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度間的間接效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明RBD會(huì)影響PD患者的自主神經(jīng)功能，從而加重PD病情嚴(yán)重程度。有研究發(fā)現(xiàn)，RBD患者總體睡眠時(shí)間縮短和睡眠效率下降導(dǎo)致了睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，使RBD患者的肌張力升高，周期性腿動(dòng)癥狀加重，進(jìn)一步加重自主神經(jīng)功能障礙［22］。同時(shí)，在自主神經(jīng)功能障礙癥狀中，體位性低血壓會(huì)加劇PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，影響患者的平衡功能［23］，從而加重PD病情嚴(yán)重程度；此外，也有研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙癥狀中胃腸道功能異常與H-Y分期呈正相關(guān)［24］，但具體機(jī)制有待深入研究。在年齡＞65歲的PD患者中，本研究沒有觀察到RBD對(duì)PD病情嚴(yán)重程度的直接效應(yīng)，這可能是由于年齡較大的PD患者比年輕患者患有更多的其他疾病及服用更多的藥物導(dǎo)致在非運(yùn)動(dòng)癥狀中有更高的臨床評(píng)分［9］，且老年患者的初始癥狀可能比年輕患者發(fā)現(xiàn)晚，這些癥狀可歸因于生理性衰老，而不是病理過程。在年齡＜56歲的PD患者中，本研究同樣未發(fā)現(xiàn)RBD對(duì)PD病情嚴(yán)重程度的直接效應(yīng)，這可能是由于在早發(fā)病年齡組中病情的進(jìn)展速度比晚發(fā)病年齡組緩慢［25］。因此，RBD通過自主神經(jīng)功能障礙對(duì)PD患者病情嚴(yán)重程度的影響存在部分中介效應(yīng)還是完全中介效應(yīng)還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究采用中介效應(yīng)模型深入探討了RBD、自主神經(jīng)功能障礙和PD病情嚴(yán)重程度之間的影響機(jī)制，提示PD患者在出現(xiàn)RBD時(shí)，應(yīng)引起患者及家屬的足夠重視，注意改善睡眠結(jié)構(gòu)，提高睡眠質(zhì)量；同時(shí)通過適量運(yùn)動(dòng)提高患者的運(yùn)動(dòng)功能，改善體位性低血壓，以及通過合理的膳食結(jié)構(gòu)和飲食習(xí)慣改善胃腸道功能，減緩自主神經(jīng)功能障礙癥狀的發(fā)生，從而減輕PD病情嚴(yán)重程度，提高PD患者的生活質(zhì)量和生命質(zhì)量，減輕患者家庭及社會(huì)的照顧負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，不同年齡PD患者的自主神經(jīng)功能障礙中介效應(yīng)機(jī)制存在差異，在年齡＜56歲和年齡＞65歲的PD患者中，自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度間起完全中介效應(yīng)；而在年齡56～65歲的PD患者中，自主神經(jīng)功能障礙在RBD與PD病情嚴(yán)重程度間起部分中介效應(yīng)。

作者貢獻(xiàn)：張新楠負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和論文撰寫；張新楠、黃穎負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)分析；秦瑤、崔靖、葛曉燕、韓紅娟、劉龍負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制與論文修改；余紅梅負(fù)責(zé)論文的構(gòu)思，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。