帕金森病和多系統萎縮的異常眼球運動研究進展

牛露露 劉 玥 唐 鵬 吉林祝 李 銳△

1）西安醫學院，陜西 西安710021 2）陜西省人民醫院，陜西 西安710021

MSA和PD是“帕金森綜合征”的成員，兩者均有運動遲緩、靜止性震顫及肌強直等表現。PD是一類主要累及基底神經節的一種神經退行性疾病，其臨床表現主要有運動癥狀（靜止性震顫、運動遲緩、肌強直）和非運動癥狀，如認知障礙、焦慮、抑郁、嗅覺缺失、自主神經障礙和睡眠障礙也很常見。眼球運動系統與基底節、腦干結構關系密切，大部分PD 患者會出現眼球運動障礙［1］。MSA是一組原因不明的，主要于成年起病的神經退行性疾病，其特征主要表現為自主神經功能障礙或排尿障礙、帕金森病樣癥狀、小腦性共濟失調及錐體束征［2］。MSA 有兩種亞型，即以帕金森綜合征為主要特征的帕金森亞型（MSA-P），以小腦特征占優勢的小腦亞型（MSAC）。由于臨床表現重疊性強、缺乏具有特異性的檢查手段及生物學標志物，PD與MSA患者在早期鑒別診斷非常困難，但如果存在眼部體征和癥狀，它們可能有助于鑒別診斷。近年來眼球運動異常得到國內外研究者廣泛的關注。在最近的一些研究中，ANDERSON等［3］發現在所有帕金森綜合征患者中，都可以發現細微的眼球運動異常，KOLLENSPERGER等［4］認為眼球運動障礙有助于將MSA與其他帕金森綜合征區分開。眼球運動檢查包括床邊評估和實驗室記錄眼球錯位、不自主眼球運動，包括眼球震顫和掃視侵入、視振蕩、誘發性眼球震顫、掃視、平滑跟蹤（smooth pursuit，SP）和前庭眼反射（vestibulo ocular reflex，VOR）［5］。本文結合近年研究結果，對MSA 和PD的異常眼球運動進行對比，以眼動為窗口對MSA和PD進行鑒別。

1 PD眼球運動異常的特點

PD患者眼球運動異常主要與掃視和SP相關［6］。

1.1 掃視異常當視野系統察覺到視野邊緣的目標時，眼球運動系統能快速地轉動眼球，將興趣目標的影像投射到中央凹上，這種類型的眼球運動稱為掃視。

1.1.1 潛伏期和準確度：PD 患者的眼動異常主要是掃視和SP 異常［7］，其中掃視準確性下降和掃視潛伏期延長是最突出的異常［8］。PRETEGIANI等［8］發現掃視異常在PD 患者中很常見，在初始階段，自發性掃視比反射性掃視更明顯，但在后期視覺引導的掃視也可能涉及，其中自發性掃視異常主要表現為掃視潛伏期延長及掃視準確度下降［9］。MOSIMANN 等［10］發現反射性掃視異常對PD 與帕金森病癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）的鑒別有很大意義（敏感度≥60%，特異度≥88%）。TERAO 等［11］發現PD 患者的掃視速度曲線主要表現為減速階段時間延長。

1.1.2 復雜掃視：復雜掃視包括記憶介導的掃視和反向掃視。反向掃視（antisaccade）是指受試者眼睛注視在檢測屏幕中央的視覺信號，經過某一固定的間期，屏幕中央的視覺刺激信號隨機出現于屏幕左側或右側，要求受試者掃視到刺激信號相反的位置。研究發現，PD 患者早期受損的主要為復雜掃視，反向掃視受損程度會隨著疾病的進展而逐漸加重，主要表現為掃視潛伏期延長和準確度下降［12］。

1.1.3 多步驟模式：多步驟模式（multiple step pattern，MSP）［13］：PD 患者眼球掃視運動呈現出不連貫性，在看向目標時出現會出現一系列離散的短暫掃視情況，這一系列迅速掃視的潛伏期和速度均在正常范圍內，而幅度則有所降低。BLEKHER等［13］發現，PD患者的眼球掃視運動會有這種獨特的多步驟模式特征，MSP用于區分PD與健康人時有較高的靈敏度和特異性（靈敏度高達87%，特異性96%），有望成為PD診斷的潛在生物標志物。

1.2 SP 異常SP 是一種慢速、平穩和共軛的眼球運動。

1.2.1 增益：PD 患者SP 的增益降低。YING 等［14］發現，與健康者相比，PD患者SP增益值明顯降低；與非震顫型患者相比，震顫型PD患者的SP功能下降更明顯，SP增益值可能對鑒別震顫優勢型PD和非震顫型PD有價值。

1.2.2 預期性掃視（anticipatory saccades）：預期性掃視（圖1），平滑跟蹤中出現的掃視通常是指向目標位置。PINKHARDT 等［15］對PD 患者SP 中出現的掃視進行分析發現，在PD 患者中存在這種預期性掃視，且這種掃視可能是SP 低增益的原因。因在預期性掃視后，不再需要以目標的速度平滑地移動眼睛，這同樣適用于之前許多關于帕金森病SP 增益降低的報告［16-17］。

圖1 預期性掃視Figure 1 Anticipatory saccades

2 MSA眼球運動異常的特點

2.1 眼震MSA患者眼震異常主要表現為下跳性眼震、凝視性眼震、方波眼震（square-wave jerks，SWJ）。ANDERSON 等［3］對30 例 可 能MSA（22 名MSA-P，8名MSA-C）患者的眼球運動分析發現，70%的MSA 患者會出現方波眼震、自發性眼震或下跳性眼震、輕度-中度掃視欠沖、VOR抑制受損等，這些異常眼球運動的存在可能是診斷MSA的線索。方波眼震是一種不自主的、快速的水平方向的掃視入侵。MSA-C患者通常表現出提示遲發性小腦綜合征的癥狀，該綜合征與典型的小腦眼部體征有關［18］，如凝視誘發性眼球震顫、下跳性眼球震顫和SP異常等。

2.2 掃視

2.2.1 準確度：掃視準確度下降，表現為掃視欠沖。ANDERSON 等［3］對30 位可能MSA 患者掃視研究發現，大多數MSA 患者表現為輕-中度掃視欠沖，且垂直掃視總是比水平掃視更明顯，向上掃視比向下掃視更明顯。

2.2.2 速度：TERAO等［11］對MSA-P患者執行掃視任務發現，MSA-P 掃視的特點是加速和減速階段時間延長，峰值速度降低。

2.3 平滑跟蹤

2.3.1 增益：MSA 患者SP 增益降低。PINKHARDT等［15］對患者SP的數據進行分析發現，MSA患者SP增益明顯較低，且MSA患者的SP增益低于PD患者。

2.3.2 追趕性掃視（catch up saccades）：追趕性掃視［15］（圖2），平滑跟蹤中出現的掃視通常在糾正SP時期積累的位置誤差。PINKHARDT 等［15］對MSA 患者平滑跟蹤中出現的掃視進行分析發現，在MSA 中存在追趕性掃視。

圖2 追趕性掃視Figure 2 Catch up saccades

2.4 VOR異常VOR是一種反射性的眼球運動，其生理意義在于保證人在運動過程中眼球能夠精準同步地反向運動，從而使視覺目標穩定在視網膜黃斑處。這是通過大腦誘導眼睛向與頭部相反的方向運動實現的。它可以通過“快速頭部沖擊測試”進行測試，在該測試中，頭部被快速移動到側面。正常情況下，眼睛會繼續注視同一個方向，但在MSA患者中無明顯的補償性眼球運動。VOR的增益值是指轉頭過程中眼球運動與頭運動的速度比值。如果增益異常，頭部運動會導致視網膜上的圖像運動和視力模糊，在黑暗中VOR 的增益可被注視所抵消。與正常受試者和PD患者相比，MSA和PSP患者都表現出這種抵消，這種反應可能與小腦功能障礙有關［19］。

2.5 PD 和MSA 眼球運動異常比較相比之下，MSA-P 很難與PD 區分開來，然而大多數MSA-P 患者表現為過度的方波眼震，輕度-中度的掃視欠沖，VOR抑制和SP異常［20］，而在PD患者中很少發現這種眼球運動異常的組合。突出的核上凝視麻痹的存在提示一種非MSA的診斷［21］。由于個體間的高度可變性，SP增益本身并不總是作為MSA和PD鑒別診斷的有用工具，然而結合SP 的特征波形可能有助于將其二者早期鑒別（圖3）。MSA中SP過程中常伴小腦型掃視，而PD中SP過程中常會間斷出現預期性掃視。

圖3 PD、MSA與正常人眼球運動特點Figure 3 Eye movement characteristics of PD，MSA and normal people

表1 眼球運動異常在PD和MSA中的表現Table 1 The manifestation of abnormal eye movements in PD and MSA

3 眼球運動異常相關機制

3.1 掃視基底神經節通過與上丘的連接來控制掃視性眼球運動，上丘接收來自大腦皮質區域和基底神經節的會聚輸入，基底節黑質網狀部對上丘起持續性抑制作用，一旦抑制解除，上丘即發放神經沖動產生掃視。PD 患者黑質多巴胺能神經元凋亡可能對上丘抑制作用產生影響，從而影響掃視［22-23］。越來越多的證據表明額葉和其他皮質結構可能對動眼神經功能有相當大的影響［24］。MACASKILL等［25］在163例PD 患者和47 例相似對照者中研究發現掃視潛伏期延長不僅與眼球運動異常有關，也與認知功能有關，隨著年齡的增長，認知效應加劇。MSA-P掃視的特點是加速和減速階段時間延長，峰值速度降低，PD患者的掃視速度曲線主要表現為減速階段時間延長。這種特點可能是小腦產生的加速和減速的功能障礙導致，也可能是來自小腦的減速功能和腦干掃視發生器的功能改變導致。這種掃視特點為早期階段區分PD和MSA-P提供了有用的信息［11］。

3.2 平滑跟蹤眼球的SP 保持眼動速度與目標運動速度的匹配。許多皮層和皮層下結構參與眼球平穩跟蹤運動。MSA中受影響的幾個腦區（大腦皮質、紋狀體、中腦和小腦）與眼動功能有關，因此，在多系統萎縮中存在各種眼球運動異常［26-27］。小腦蚓部、前庭小腦和相應的腦橋核是SP 通路的重要組成部分，這些結構的損傷降低了SP 增益，并需要出現迅速掃視趕上目標，這可能是MSA-C患者中出現低SP增益和頻繁的追趕性掃視的原因［15］，且SP 亞臨床異常可能是MSA-C 患者最初跡象之一。對于MSA-C 患者的SP異常，小腦蚓部可能是最有價值的結構，它的背側部分是SP通路的主要已知階段之一［15］。

3.3 眼震PD 患者在疾病早期可出現異常眼球震顫［28］，是由于α 核突觸蛋白異常沉積所形成的路易小體最早出現在腦橋、延髓及嗅球，而腦橋是前庭眼動通路的核心部位。隨疾病進展，病變區域逐漸擴散到腦干各部位及大腦半球多腦區，導致視覺眼動通路功能障礙，出現掃視和SP 異常［7］。MSA 患者出現SWJ 是由于上丘或其輸入的掃視控制功能障礙［29］。

4 結語與展望

眼球運動的臨床檢查對臨床醫生診斷神經退行性疾病非常有價值，有時甚至是必不可少的。在PD和MSA患者中，眼球運動異常是一種常見的癥狀，一般可通過相應的?？茩z查記錄其類型和特點，但同時眼球運動的機制較為復雜，這給研究帶來一定困難和挑戰。值得注意的是，對眼球運動的不同類型和不同特征的細分可能對PD 和MSA 的診斷及鑒別診斷有一定的指導意義。未來幾年，眼球運動記錄可能會越來越多地用于疾病的診斷和鑒別等方面。