隱球菌性腦膜炎一例兩次藥物不良反應的藥學干預

舒文琳，陳雪梅，鄭重踐

廈門市中醫院，福建 廈門 361009

隨著多學科診療模式的廣泛開展，醫藥協作逐漸成為臨床診療過程中的重要組成部分。藥師如何尋找切入點參與其中是值得思考的問題。本文通過對一例隱球菌性腦膜炎患者的優化治療，發揮藥師對藥物不良反應的處理優勢，搭建起一座溝通醫藥的橋梁，希望能為今后藥學服務模式的探索提供參考。

1 案例介紹

男，56 歲，2019 年5 月31 日以“反復頭痛、頭暈1 個月，嘔吐半個月”為主訴入院。患者1 個月前無誘因出現頭痛不適，表現為雙側額顳部脹痛，伴頭部暈沉不適，嚴重時伴視物旋轉，視物黑矇，當時無嘔吐；半個月前出現頻發嘔吐胃內容物，無嘔血，非噴射狀。既往無特殊病史，否認藥物、食物過敏史。

入院查體：T 36.6 ℃，P 51 次/分，R 20 次/分，BP 156/90 mm Hg。常規體格檢查未見明顯異常。神經系統檢查：神清語利，右利手，高級腦功能無異常。顱神經查體無異常。肢體肌力及肌張力正常，直線行走困難，雙側肢體淺深感覺對稱存在，四肢腱反射（++），雙側巴氏征及其等位征陰性。腦膜刺激征：頸部抵抗，下頜距胸前3 橫指，克氏征、布氏征陰性。輔助檢查：5 月31 日血常規提示白細胞計數9.8×109/L，中心粒細胞百分率84.3%；電解質+腎功能提示血清鉀3.20 mmol/L，肌酐71 μmol/L。腦脊液壓力>330 mm H2O；腦脊液常規提示白細胞數 84×106/L，單核細胞百分比95.3%，多核細胞百分比4.7%；腦脊液生化提示葡萄糖0.9 mmol/L，蛋白定量0.84 g/L；腦脊液涂片找到少量真菌；隱球菌抗原陽性，隱球菌墨汁染色檢出。6 月1 日肝功能檢查提示總膽紅素31.9 μmol/L，直接膽紅素7.5 μmol/L，間接膽紅素24.4 μmol/L，谷丙轉氨酶318 IU/L，谷草轉氨酶60 IU/L，r-谷氨酰轉肽酶146 IU/L，堿性磷酸酶128 IU/L。

診斷：隱球菌性腦膜炎。入院后給予兩性霉素B 脂質體靜脈滴注聯合氟胞嘧啶片1.5 g，4 次/d 口服抗隱球菌治療，甘露醇聯合呋塞米降顱壓、復方甘草酸苷聯合谷胱甘肽保肝及補鉀處理。兩性霉素B 脂質體的使用劑量具體見表1。

表1 兩性霉素B脂質體的使用情況

2 第一次會診

2019 年7 月5 日醫生請求會診，目的是兩性霉素B 脂質體注射液聯合氟胞嘧啶片抗真菌治療已近5 周，考慮近期內改為口服，但兩次腦脊液培養出隱球菌均對氟康唑耐藥，請藥師會診提供下一步治療方案。接受會診后，藥師先詳細查看了該患者的用藥情況、輔助檢查結果及病程記錄，發現該患者經過之前的抗真菌治療后，炎癥指標已恢復正常，腦脊液常規+生化指標也基本恢復正常。6 月22 日復查隱球菌抗原弱陽性，隱球菌墨汁染色未檢出。患者入院時膽紅素、轉氨酶異常，經過前期治療也于6 月21 日恢復正常。在未服用降壓藥的情況下，患者血壓、心率亦恢復正常。接下來到病房查看該患者情況，患者目前無頭痛、頭暈，但訴仍乏力，7 月5 日復查血清鉀僅2.20 mmol/L，考慮乏力與低鉀有關。分析引起低鉀血癥的原因，該患者入院時血清鉀就只有3.20 mmol/L，可能是疾病導致患者食欲不佳及頻發嘔吐胃內容物，從而引起鉀攝入不足及胃腸排出過多［1］。隨著治療，患者癥狀明顯好轉，食欲改善，未再嘔吐，但血清鉀仍不高，且有下降趨勢，考慮入院后的低鉀與藥物關系較大。分析患者所用藥物，其中兩性霉素B 可改變細胞膜的滲透性而使鉀進入腎小管增多，由尿中排出大量鉀離子［2］。復方甘草酸苷可抑制11β-羥類固醇脫氫酶的作用而導致低鉀血癥［1］。甘露醇可因滲透性利尿而使鉀排泄增加。呋塞米可抑制髓袢升支的Na+-K+-2Cl-轉運體，減少NaCl 的重吸收，使到達遠曲小管和集合管的Na+增多，Na+-K+交換增加，從而使K+排泄增多，引起血清鉀濃度下降［3］。在藥物的聯合作用下導致低鉀血癥加劇。

找到了低鉀的原因，一方面繼續補鉀治療。輕度缺鉀（3.0～3.5 mmol/L）首選口服補充氯化鉀8 g；中度缺鉀（2.5～3.0 mmol/L）口服與靜脈聯合補充氯化鉀24 g；重度缺鉀（2.0～2.5 mmol/L）靜脈補鉀為主、口服補鉀為輔，補充氯化鉀40 g［4］。補鉀總量分3～4 d 補足。補鉀速度以每小時不大于20～40 mmol 為宜，盡量使用等滲氯化鈉為稀釋劑，5%～10%葡萄糖不是理想稀釋劑，以防鉀離子大量進入細胞內［5］。另一方面補充藥物持續引起的失鉀量或根據疾病治療的情況調整用藥，減少或避免使用引起低鉀血癥的藥物。患者肝功能已恢復正常，腦脊液壓力亦較前減輕，故復方甘草酸苷與呋塞米分別于6 月21 日及6 月14 日停用，甘露醇也在逐漸減量中。但是患者血清鉀仍低，考慮兩性霉素B的影響較大。依據2018 年《隱球菌性腦膜炎診治專家共識》，兩性霉素B 聯合氟胞嘧啶的誘導期已超過4 周，可以進入鞏固期，首選方案是兩性霉素B 或氟康唑±氟胞嘧啶，但該患者兩性霉素B 引起的藥源性低鉀明顯，氟康唑藥敏提示耐藥，且患者意愿換口服藥盡快出院，故最終選擇了伏立康唑片200 mg/次，2 次/d，聯合氟胞嘧啶片口服治療至少6 周，同時注意伏立康唑片首劑需加倍，即首日400 mg/次，2 次/d［6］。醫生采納了藥師的建議。

3 第二次會診

2019 年7 月22 日醫生再次請求會診，原因是改為伏立康唑聯合氟胞嘧啶治療后，患者出現右耳輕度耳鳴、右眼視力稍有下降情況，且肝功能再次出現損害，請藥師會診排查藥物的不良反應。接受會診后，藥師先詳細查看了該患者最近半個月的用藥情況、輔助檢查結果及病程記錄，發現患者血清鉀較前已有明顯上升，雖然因肝功能異常再次使用復方甘草酸苷，但7 月22 日復查血清鉀有3.60 mmol/L。此次肝功能異常以轉氨酶升高為主，膽紅素無明顯異常。接下來到病房查看該患者情況，患者目前右耳輕度耳鳴、右眼視力稍有下降，這一現象開始出現在換用伏立康唑片1周后，符合該藥已知的不良反應類型。說明書報道，伏立康唑治療有關的視覺障礙在治療研究中很常見。視覺損害呈一過性，可以完全恢復。有證據表明伏立康唑重復給藥后這種情況減輕。視覺損害一般為輕度，導致停藥的情況罕見，沒有長期后遺癥。分析該患者的視覺障礙未影響日常生活自理及使用工具，不是伏立康唑停藥或減量的指征［7］。

但該患者再次出現肝功能異常是否有停藥的指征?分析患者入院時即出現肝功能異常，經過治療后肝功能已恢復正常，6 月21 日停用保肝藥后，6 月27 日復查肝功能仍正常，考慮第一次肝功能異常可能與疾病本身有關。此次肝功能異常膽紅素無明顯變化，7 月10 日復查肝功能提示轉氨酶輕度升高，7 月21 日肝功能檢查提示谷丙轉氨酶163 IU/L，谷草轉氨酶141 IU/L，r-谷氨酰轉肽酶584 IU/L，堿性磷酸酶207 IU/L。其中谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶超過3 倍上限，r-谷氨酰轉肽酶超過5 倍上限，較7 月17 日及7 月10 日轉氨酶指標逐步升高，符合伏立康唑已知的不良反應類型，且與用藥存在明顯的時間相關性，故考慮伏立康唑引起的藥物性肝功能異常可能性大。依據2018 年《伏立康唑個體化用藥指南》，谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶/堿性磷酸酶/谷氨酰轉肽酶任何一項超過5倍上限推薦伏立康唑停藥［7］。7 月18 日送檢伏立康唑谷濃度4.1 mg/L，在正常范圍0.5～5 mg/L 內［7］。考慮此次不良反應并非伏立康唑劑量超標所致，故最終停用了伏立康唑片，換用伊曲康唑口服液200 mg/次，2 次/d，與餐間隔1 h 服用，同時聯用氟胞嘧啶片繼續鞏固期抗真菌治療。醫生采納了藥師的建議。

2019 年7 月27 日患者肝功能檢查提示谷丙轉氨酶54 IU/L，谷草轉氨酶35 IU/L，r-谷氨酰轉肽酶276 IU/L，堿性磷酸酶145 IU/L，較前明顯好轉。7 月29 日患者出院，居家順利完成隱球菌性腦膜炎鞏固期療程，且血清鉀、肝功能出院隨診完全恢復正常。

4 總結

藥物不良反應易被臨床醫生忽視，可以作為藥師與臨床溝通的切入點。如本案例第一次會診，醫生本意是請求藥師提供氟康唑耐藥情況下的隱球菌性腦膜炎鞏固期治療方案。藥師在綜合評估患者的用藥史、動態檢驗指標等后發現了患者出現的第一個藥物不良反應——低鉀血癥，引起低鉀血癥的病因繁多，要早期識別，根據患者的實際情況分析原因，并采取相應的處理措施［8］。抓住這個切入點，藥師協助醫生更好地選擇治療方案，減輕藥物的不良反應。醫生采納藥師建議，并逐漸重視藥物不良反應，故當患者第二次出現肝功能異常后，醫生再次請求藥師會診排查第二個藥物不良反應——肝功能異常，并取得肯定的療效，再次減輕了藥物的不良反應。要熟悉引起藥物性肝損害的常見致病藥物與特點，從患者實際情況出發，合理選擇藥物［9］。經多次協作后，醫生會逐漸信任藥師，并建立良好的溝通關系。與此同時，藥師也需不斷加強學習，并且要善于查閱文獻資料，有理有據地與醫生溝通，從而與醫生形成良性的協作關系。