胃惡性黑色素瘤一例

程中華 馮 珍 唐 楠 荊佳晨

1 病例資料

患者，女性，67歲，工人。因“腹痛、黑便3周”于2020年4月8日入院?；颊呷朐?周前曾因解黑便就診于九江市都昌縣人民醫院，當地行胃鏡檢查示賁門下緣胃體可見巨大不規則菜花樣隆起，病理示胃體惡性腫瘤，淋巴瘤可能性較大，不排除低分化癌，免疫組織化學檢測結果示CK(-)、CAM5.2(-)、CD3(-)、CD79a(-)、約45% Ki-67(+)，診斷胃體惡性腫瘤伴潰瘍，考慮淋巴瘤，建議加做相關抗體及基因檢測輔助診斷?；颊呒韧?0年高血壓病史，最高可達165/105 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平時口服氯沙坦鉀片，血壓控制尚可。患者6年前行膽囊切除術。否認藥物過敏史，否認遺傳病、腫瘤家族史，無吸煙、飲酒嗜好。查體示：皮膚、球結膜稍蒼白，全身皮膚表面無異常黑痣等改變，未觸及腫大淋巴結，心肺聽診無特殊，腹軟，上腹輕壓痛，無反跳痛、未捫及包塊，雙下肢不腫。

患者入院后行上腹部增強CT檢查，結果示：(1)胃底及賁門處胃壁腫塊，周圍脂肪間歇模糊伴多發腫大壞死淋巴結；(2)膽囊切除術后所見，肝內外膽管擴張；(3)肝右葉小囊腫，右腎小囊腫。見圖1。PET-CT示：(1)胃癌，胃周多發淋巴結轉移；(2)兩側肺門淋巴結炎性增生，左附件囊腫；(3)左胸壁、下腹壁炎性結節可能，左后頸肌肉生理性攝取可能。4月15號再次復查胃鏡示：胃體近賁門口見一直徑5 cm新生物，表面壞死，伴污垢及自發性出血(見圖2)。復旦大學附屬中山醫院病理科會診意見：胃體惡性腫瘤，目前免疫組織化學檢測結果未提示B細胞淋巴瘤、神經內分泌腫瘤等來源，建議手術切除后進一步明確類型。免疫組織化學檢測結果示CK7(-)、CD20(-)、CD5(-)、Bcl-2(-)、約30% Bcl-6(+)、CD10(+)、約70% Ki-67(+)、Syn(-)、CD56(-)、部分淋巴細胞CD79a(+)、EMA(-)、CD30(-)、原位雜交EBER(-)?；颊咿D入本院外科后于5月5日行手術治療，術中所見胃體小彎側近賁門2 cm處一浸潤性腫塊，約5.0×5.5 cm，質地硬，邊界欠清，未侵犯漿膜層，無周圍組織浸潤，肝臟、結腸、小腸未見占位，腫瘤周圍淋巴結明顯腫大，脾門部淋巴結融合成團，約3.0×3.6 cm，行胃癌根治術+全胃切除食管空腸Y型吻合術。全胃切除標本病理示：惡性腫瘤，光鏡下可見腫瘤細胞呈圓形或不規則形，包漿豐富，嗜酸，核偏位，細胞異型性顯著，可見散在分布的黑色素顆粒(見圖3A)，形態學及免疫表型符合轉移性惡性黑色素瘤(MM)，腫物大小約5.5×5.0×2.0 cm，潰瘍型，伴大片壞死，浸潤深肌層外纖維結締組織；胃小彎處融合結節示MM，大小約5×3×2 cm；脈管內見癌栓，未見明確神經侵犯。食管二次切緣病理示：胃兩切緣及大網膜未見腫瘤組織；胃小彎淋巴結未見腫瘤轉移，胃小彎另見MM結節1枚，直徑約0.5 cm；胃大彎淋巴結未見腫瘤轉移。免疫組織化學檢測結果示HMB-45(+)、SOX-10(+)、S-100(+)、Melan-A(+)、約80% Ki-67(+)、MPO(-)、Vimentin(+)、核旁點狀AE1/AE3(+)、PD-1[克隆系：ZM43，腫瘤細胞(-)，間質淋巴細胞(-)]，PD-L1[克隆系：SP142，約10%腫瘤細胞(+)，約5%間質淋巴細胞(+)]。見圖3B～D。術后再次經臨床全面細致檢查未發現皮膚、肛周黏膜等處黑痣樣病變或結節，追問病史發現患者曾在2016年因右側上眼瞼贅生物于當地醫院行手術治療，術后病理示非典型痣。借原眼部手術病理片于華山醫院進一步就診，明確診斷為眼部黑色素瘤。經電話隨訪，本例患者術后口服伊馬替尼行靶向治療，9月復查腹部增強CT示肝、肺轉移，患者于10月死亡。

圖1 上腹部增強CT檢查結果 A 平掃期胃底及賁門處胃壁可見大小約49×21 cm不規則軟組織腫塊影凸向胃腔 B 增強后可見不均勻強化

圖2 胃鏡檢查結果 A 胃體前壁近賁門口見一直徑約5 cm 新生物 B 胃體其余部分及胃竇黏膜光滑

圖3 手術大體標本 A 手術大體標本可見散在黑色素顆粒 H-E染色 ×100 B HMB-45表達陽性 免疫組織化學染色 ×400 C Melan-A表達陽性 免疫組織化學染色 ×400 D Vimentin表達陽性 免疫組織化學染色 ×400

2 討論

MM是發生于黑色素細胞的高度惡性腫瘤，容易發生血行轉移和淋巴結轉移，臨床以皮膚和眼部MM多見，發病危險因素包括遺傳、環境、社會經濟和職業因素，以及外傷、年齡等。年齡越大，發病率越高。長時間紫外線過度照射被認為是最重要的原因[1]。MM一般經淋巴管和血管轉移，多轉移至肺、肝、腦、骨等器官，眼和直腸來源的黑色素瘤容易發生肝轉移[2]，胃腸道轉移少見，而小腸因血運豐富成為MM胃腸道轉移的常見部位(67%)，其次為結腸(9%)、胃(6%)和直腸(2%)。胃腸道MM罕見，且多為轉移性，原發性少見，胃腸道MM患者中4%～12%不能發現原發灶[3]。

胃腸道MM臨床表現無特異性，早期可無癥狀，中晚期可出現腹脹、腹痛、反酸、噯氣、惡心、嘔吐、消瘦、貧血等不典型癥狀，甚至合并出血、穿孔、腸梗阻等并發癥。因胃腸道MM缺乏特異性的臨床表現，且醫生對此病缺乏認識，極易被漏診、誤診，詳細的病史詢問和仔細的體格檢查有助于提高胃腸道MM的診斷率。目前消化內鏡檢查是發現胃腸道MM的常用方法。胃腸道MM內鏡下的表現無特異性。近10年來的報道指出，胃腸道MM內鏡下多表現為多發黑色結節樣隆起性病變，單發病變非常少見；亦有少部分患者表現為隆起潰瘍性病變，易誤診為胃癌或淋巴瘤。組織病理學檢查是胃腸道MM診斷和分期的金標準，常規病理H-E染色切片中是否含有黑色素顆粒是診斷MM的指標之一，但40% MM的腫瘤細胞及間質內不含黑色素顆粒。本例患者入院時未提及右眼非典型痣手術史，體格檢查結果示全身皮膚未見明顯黑痣及腫塊，2次胃鏡檢查結果均顯示胃體隆起性腫塊，表面有壞死及自發性出血，但鏡下均未見明顯黑色素顆粒存在，給最初診斷帶來困難。免疫組織化學檢測主要用于鑒別診斷，S-100、HMB-45、Melan-A、SOX-10及Vimtentin 陽性有助于鑒別胃腸道MM與惡性淋巴瘤或其他胃腸道惡性腫瘤。研究發現，S-100蛋白免疫組織化學染色用于診斷MM的敏感度較高，但特異度較低；HMB-45免疫組織化學染色用于診斷MM的特異度較高，與S-100聯合應用可提高對MM的診斷率[4]。Vimentin是黑色素細胞和黑色素瘤細胞所特有的，在鑒別無色素性黑色素瘤與上皮或者神經源性腫瘤方面具有重要意義，也可用于黑色素瘤的輔助診斷。本例患者手術后標本的免疫組織化學染色結果顯示S-100、SOX-10、HMB-45、Melan-A和Vimentin均呈陽性表達，診斷為胃腸道MM。原發性胃腸道MM較罕見，需進一步尋找原發病灶。經詳細詢問病史，高度質疑患者3年前右側上眼瞼手術的非典型痣病理診斷，對該病理切片再次行免疫組織化學檢查，最終明確診斷為眼部黑色素瘤術后胃腸道轉移。

胃腸道MM轉移早、預后差，早期發現、早期治療是改善預后的關鍵。早期以手術治療為主要治療方法，手術方式為擴大切除。Ahn等[5]發現手術可延長原發性及繼發性胃腸道MM患者的生存期。Shenoy等[6]認為姑息性手術可明顯緩解胃腸道轉移性MM患者癥狀。對于中晚期患者，術后可聯合化學治療、免疫治療及靶向治療。干擾素α+達卡巴嗪常作為黏膜MM的經典術后輔助化學治療方案。靶向治療和免疫治療是目前治療惡性MM的研究熱點。常用的靶向藥物包括維羅非尼和伊馬替尼。免疫治療的發展迅速，目前國內已有2種PD-1單抗獲批，分別為帕博利株單抗和特瑞普利單抗，均可用于治療接受全身系統治療失敗的、不可切除或轉移性黏膜MM患者[7]。

綜上所述，胃腸道MM臨床上較為罕見，惡性程度高，病情進展快，患者生存期短，但因缺乏特異性的臨床表現，容易誤診、漏診。臨床醫生需提高對該病的認識，早診斷、早治療尤為重要。