TACE聯合3DCRT治療原發性肝癌合并門靜脈癌栓的近遠期療效及對其生存的影響

景靜源 河南省登封市人民醫院介入與血管外科 452470

原發性肝癌(PHC)是消化系統最常見的惡性腫瘤且發病率逐年上升，發病隱匿，預后差，死亡率高。患者診斷明確時常處于晚期, 肝功能的嚴重失代償及腫瘤負荷過大，易侵及門靜脈, 形成門靜脈癌栓(PVTT), 導致急性門脈高壓及頑固性腹水等發生，患者肝功能快速衰竭，使手術失去最佳實施時機及治療價值[1]。近年來臨床介入醫學與化療技術逐步發展成熟, 肝動脈化療栓塞術 (Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為原發性肝癌合并門靜脈癌栓的首選治療方法，但TACE易受碘油難沉積、病灶并存肝動脈及門靜脈雙重供血、瘤侵門靜脈等影響，單一TACE術后仍殘存部分腫瘤細胞及新生側支循環開放或栓塞血管再通，使腫瘤復發轉移率增高，臨床療效欠佳[2]。三維適形放療技術(Three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)是近年來應用較廣的新型放療方法，通過精確的立體定向適形放療，使腫瘤靶區接受高劑量照射同時，減少靶區外肝組織受量，降低病灶周圍正常組織損傷程度，具有提高腫瘤靶區照射劑量和保護周圍重要器官組織功能優勢。研究發現[3]，TACE聯合3DCRT治療PHC合并 PVTT安全可靠，可有效阻滯腫瘤進一步惡化，提高腫瘤局控率及生存率，改善生存質量。本文旨在探討TACE聯合3DCRT治療原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的臨床療效及對其生存的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月—2016年3月我院收治的100例原發性肝癌并PVTT患者為觀察對象。納入標準：符合第8屆全國肝癌防治會議修訂相關診斷標準；經增強CT、MIR及病理檢查證實門靜脈主干和(或)第一分支存在癌栓；KPS>65分，無手術指征；全身狀況良好，白細胞>3×109/L，血紅蛋白>60g/L；肝功能Child-Pugh分級A或B級；影像學檢查無遠處轉移和周圍臟器浸潤，無惡液質及嚴重心、肺、腎功能障礙。排除標準：Child-Pugh分級為C級；既往食管胃底靜脈曲張破裂出血史、放化療史、射頻消融史、碘過敏史等；惡性腫瘤、肝內外轉移、大量癌性腹水者；肝轉氨酶超過正常值3倍以上者。按治療方法不同分為對照組和研究組，各50例。其中對照組男30例，女20例；年齡35～62歲，平均年齡(48.76±5.32)歲；Child-Push A級36例，B級14例；腫瘤平均直徑(7.21±2.98)cm，直徑<5cm 13例，≥5cm 37例；AFP>400ng/ml 39例，非高濃度陽性11例；癌栓位于門靜脈主干22例，分支28例。研究組男26例，女24例；年齡36～64歲，平均年齡(49.23±5.17)歲；Child-Push A級34例，B級16例；腫瘤平均直徑(7.23±2.96)cm，直徑<5cm 11例，≥5cm 39例；AFP>400ng/ml 41例，非高濃度陽性9例；癌栓位于門靜脈主干20例，分支30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者治療前均行甲胎蛋白、肝臟超聲、MRI、肝臟增強CT掃描等檢查。對照組實施單純 TACE 治療，研究組給予TACE 聯合3DCRT治療。治療期間兩組患者均實施保肝及恢復肝功能藥物治療。TACE方法：局麻后Seldinger法經皮股動脈穿刺,將4-5FRH導管逆血管潛行插入腸系膜上動脈與腹腔干動脈后DSA造影，根據造影判斷有無動靜脈瘺，并將微導管選擇性插管于腫瘤供血動脈，結合肝功情況選取適當的碘化油與化療藥物劑量。腫瘤直徑5～10cm，Child A級者X線監視下采用碘化油10～20ml，經微導管緩慢灌注5-氟尿嘧啶注射液1 000mg，吡柔比星30mg/m2，絲裂霉素10mg栓塞靶動脈治療。腫瘤直徑<5cm，Child B級者，將上述碘化油與化療藥物劑量均減半后注入，海藻微球酸鈉顆粒栓塞供血動脈主干。栓塞后造影，進一步注入直至靶動脈主干完全栓塞。每次結束前復查腹部強化CT，確定是否存在活性病灶及肝內子灶，評估掌握肝功能及AFP水平后，進行第2次TACE治療，間隔4周治療1次，共進行TACE 3～4次。 研究組患者在最后1次TACE結束后間隔3～4周實施3DCRT治療。3DCRT方法：患者仰臥，雙手上舉，平靜呼吸，以負壓真空體膜固定體位并標記相應位置，行上腹部CT模擬定位增強掃描，范圍為膈頂上4cm至肝右葉下4cm。將掃描圖上傳拓能公司三維治療系統確定治療計劃，勾畫出大體腫瘤體積(GTV)，腫瘤區僅為門靜脈和(或)下腔靜脈癌栓，GTV外擴8～15mm獲取臨床靶體積(CTV)，CTV向上下、左右各15mm 確定計劃靶體積(PTV)；6～8個共面適形野照射，通過劑量體積直方圖(DVH) 優化適形放射治療計劃，實現90%～95%等劑量曲線覆蓋PTV。治療采用Varian Trilogy加速器6MV-X線，控制重要器官(胃、腎、正常肝組織等)照射量在安全耐受劑量內。時間—劑量分割以3～5Gy/次，4～5次/周，治療18～25次，總劑量50～60Gy。

1.3 觀察指標 (1)近期療效：治療結束后3個月，兩組患者復查肝臟B超及血清AFP水平，對比治療前后動態CT增強掃描結果，以AFP值<50%及轉陰例數評價AFP下降率，根據PVTT測量病灶評價近期客觀療效。WHO實體瘤治療效果標準[4]：完全緩解(CR)﹑部分緩解(PR)﹑穩定(SD)和進展(PD)，有效率(RR)=[(CR+PR)/總例數]×100%。(2)遠期療效：保持隨訪2年。評價治療后中位疾病進展時間﹑1年生存率及2年生存率。總生存期(OS)以首次TACE治療時間起始，終止于2018年3月31日或臨床死亡時間。(3)生活質量：參考Karnofsky(KPS)評分，評估首次TACE治療前至治療后3個月生活質量。提高：KPS增加≥10分，穩定：增加<10分，降低：減少≥10分[5]。(4)毒副反應：按照RTOG標準評價[6]。

2 結果

2.1 近期療效比較 所有患者均全部完成治療。治療后3個月，研究組血清AFP陽性41例，AFP水平下降率>50%者37例(90.24%)；對照組血清AFP陽性39例，AFP水平下降率>50%者19例(48.72%)。研究組血清AFP水平下降率明顯高于對照組(χ2=32.31,P=0.00)。研究組在原發性肝癌近期療效﹑PVTT近期療效的有效率分別為66.00%、74.00%均明顯高于對照組32.00%、42.00%，差異有統計學意義(χ2=11.56﹑10.51，P=0.00﹑0.00)，見表1﹑表2。

表1 兩組原發性肝癌近期療效比較[n(%)]

表2 兩組PVTT近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者遠期療效比較 研究組中位疾病進展時間﹑1年生存率及2年生存率均明顯高于對照組，組間差異明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者中位疾病進展時間﹑1年生存率及2年生存率比較

2.3 兩組毒副反應比較 治療期間，對照組出現毒副反應21例(胃腸道反應6例、白細胞數下降5例、腹痛4例、低熱6例)，發生率為42.00%。研究組出現18例(胃腸道反應7例、白細胞數下降4例、腹痛4例、低熱3例)，發生率為36.00%，且3DCRT治療期間未出現嚴重放射性肝損傷或放射性肝病。兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.38，P=0.54>0.05)。

2.4 兩組患者生存質量KPS評分比較 治療前，研究組KPS評分為(69.8±11.2)分，對照組KPS評分(69.7±11.3)分，差異不明顯(t=0.04，P=0.96>0.05)。治療后研究組KPS評分為(85.7±13.9)分，明顯高于對照組的(79.2±10.6)分，差異顯著(t=2.63,P=0.01<0.05)。

3 討論

原發性肝癌合并PVTT是中晚期肝癌的重要標志，PVTT的存在是肝癌肝內轉移及復發的關鍵性誘因。TACE已成為治療中晚期肝癌的首選方法，TACE治療期間促使腫瘤包膜形成，有效縮減放療范圍，有助于提高放療局部劑量及準確消滅目標[7]，保護周圍正常肝組織免受損傷，同時碘油栓塞滋養肝臟腫瘤的肝動脈后阻斷供血，并將栓塞劑中化療藥滯留癌細胞內，促使癌細胞缺血壞死，腫瘤病灶縮小，促進腫瘤中心缺氧細胞的再氧合，延長藥物化療抗腫瘤時間，增加癌細胞對放療敏感性，提高放療療效，一定程度上誘發腫瘤及門靜脈癌栓雙重壞死，從而有效降低腫瘤復發率。但由于肝臟腫瘤為雙重供血，TACE治療僅能阻斷 PVTT動脈供血，無法完全清除癌栓內的癌細胞，易出現病灶組織交界處殘留癌細胞栓塞不全、栓塞血管再通及側支建立等不良反應，增加肝癌復發危險，限制了單純TACE治療的臨床療效。研究表明[8]，肝癌細胞的放射敏感性與低分化鱗癌相似，3DCRT已成為局部治療肝癌的有效方法，對肝癌合并PVTT的療效逐漸提高。3DCRT利用多個非共面照射野治療腫瘤，使放射高劑量區的空間分布與腫瘤性狀相一致，通過高劑量照射原發灶及癌栓引起肝小靜脈閉塞性損傷，阻斷門靜脈及其側支循環供血，顯著降低復發率。同時又最大限度地降低腫瘤周圍肝組織照射劑量[9]，減少放療對周圍正常肝組織損害，減輕體內腫瘤負荷，降低門靜脈壓力，促進門靜脈血液循環恢復，改善正常肝組織血供，從而有效提高近期療效和生存率。

劉海濤等[10]研究發現，對原發性肝癌合并PVTT給予TACE聯合3DCRT治療，腫瘤治療效果顯著，可明顯改善患者生存質量。TACE與3DCRT聯合使用，可突破單純TACE治療后肝癌細胞不完全壞死的局限，TACE后碘油沉積利于勾勒腫瘤邊緣，顯示出大體腫瘤體積，確定放療靶區，利于制定腫瘤精確放療計劃。在TACE縮小計劃靶體積，刺激殘存G0期細胞進入細胞周期，乏氧細胞再充氧，增進腫瘤細胞放療敏感性的基礎上，給予3DCRT精準定位及精確治療，可對瘤灶邊緣或栓塞結果欠佳的腫瘤細胞實施進一步治療，實現放化療同步，從而更好地殺死殘余腫瘤細胞，取得更佳治療療效，延長生存期，具有較高的科學性[11]。早期PVTT主要為增生型，對放療敏感性更高，但單一3DCRT照射主瘤體和PVTT，易誘發放射性損傷。原發性肝癌病灶80%～90%血供為肝動脈提供，TACE通過栓塞肝動脈，可較好地控制原發病灶，且TACE對主瘤體的縮小效應突出，優于放射治療，先行TACE能同步化腫瘤的周期，有效避免PVTT進一步惡化，減輕放療相關毒副反應，近期療效顯著。TACE后聯合使用3DCRT，可誘發原發性肝癌病灶血管內皮細胞變性及血管阻塞，阻斷門靜脈及代償性供血，促進PVTT動靜脈瘺快速消失，有效增進TACE對主瘤體的栓塞效果，同時更利于提高放療的臨床療效，顯著降低TACE術后的復發率。TACE治療后3～4周再實施3DCRT治療，也利于緩解患者身心疲勞，避免腫瘤生長或轉移的風險。本研究中，研究組治療近期客觀療效、中位疾病進展時間、1年生存率﹑2年生存率均明顯高于對照組，治療后KPS評分顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示TACE聯合3DCRT治療對改善原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者臨床結局有重要意義，利于減少腫瘤細胞對治療的抗拒性，提高近期腫瘤控制率，延長生存時間，改善生活質量，并在一定程度上提高遠期生存率。在毒副反應方面，兩組患者均未出現嚴重不良反應，組間差異不明顯，研究組未出現放射性肝炎。因此，對于腫瘤體積較大者，建議放療開始前應適當進行預防性保肝治療，注意分割劑量<5Gy/次，可有效降低放射性肝炎發生率。

總之，TACE 聯合3DCRT治療原發性肝癌合并門靜脈癌栓，治療安全性好，與單獨TACE比較，能增進腫瘤病情的抑制療效，有效改善腫瘤的臨床癥狀，利于保護肝功能，毒副反應輕，患者均可耐受，能進一步提高近期腫瘤控制率[12]，延長生存期，改善患者生存質量，顯著提升患者近遠期生存率，可行性高，值得進一步推廣。