伴器官損害或威脅生命的ANCA相關性血管炎的治療進展及挑戰

何旭，夏正坤

ANCA相 關性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）包括肉芽腫性血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、顯微鏡下血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis，EGPA）。近20年來，AAV的治療獲得重要進展，從致死性疾病轉變為一類慢性疾病。利妥昔單抗（Rituximab，RTX）在誘導和維持治療中的作用獲得了有力的循證醫學支持，并最終納入現行指南。隨著對AAV發病機制的深入認識，阿巴西普、補體C5a受體抑制劑等新型生物制劑不斷涌現，陸續進入臨床驗證。基于CYCLOPS研究［1］、RAVE研究［2］、RITUXVAS研究［3］等一系列里程碑式隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）所積累的循證醫學證據，英國風濕病學會（British Society for Rheumatology，BSR）、加拿大血管炎研究網絡（Canadian Vasculitis Research Network，CanVasc）、巴西風濕病學會（Brazilian Society of Rheumatology，SBR）、歐洲抗風濕病聯盟/歐洲腎臟學會-歐洲透析和移植學會（European League Against Rheumatism/European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA）相繼更新或推出了AAV的管理推薦和指南［4-7］。2018年兒童血管炎歐洲共識［8］更是為兒童的AAV治療提供臨床依據。雖然治療已經獲得重大進展，但伴有器官損害的AAV的治療策略、生存質量和長期預后仍然是臨床工作的焦點問題。本文僅就伴有器官損害或威脅生命的AAV的臨床治療進展做一綜述。

伴有器官損害或威脅生命的AAV的臨床治療包括兩個部分：初始免疫抑制治療（誘導治療）以誘導疾病緩解，維持免疫抑制治療（維持治療）以預防疾病復發。

1 誘導期治療

BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］和 EULAR/ERAEDTA［7］指南均推薦糖皮質激素（Glucocorticoids，GC）聯合環磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）或RTX為GPA/MPA誘導治療的一線方案，誘導治療時間為3～6個月（表1）。2018年兒童血管炎歐洲共識推薦大劑量GC聯合CYC為兒童AAV一線誘導治療方案，對于新月體腎炎推薦GC+CYC或RTX+血漿置換（plasma exchange，PE）［8］。RTX誘導治療方案尚未達成共識，也是目前臨床研究亟待解決的熱點問題。

表1 BSR、CanVasc、SBR和EULAR/ERA-EDTA四大指南對于伴有器官損害或威脅生命的AAV誘導期治療方案比較Table 1 Comparison of four guidelines treatment options of AAV with organ damage or life-threatening ANCA associated vasculitis during the induction period including BSR/BHPR，CanVasc，SBR and EULAR/ERA-EDTA

1.1 RTX 鑒于CYC日漸顯示出的毒副作用，且不能有效控制部分難治性血管炎的疾病活動及復發，越來越多的研究致力于尋找療效更好、毒性更小和安全性更高的替代藥物。RAVE研究［2］和RITUXVAS研究［3］證實，對于新近診斷或復發性AAV患者的誘導治療，RTX與傳統CYC療效相當。在腎功能明顯受累人群〔血肌酐<4 mg/dl（354 μmol/l）〕中，RTX不劣于CYC誘導+硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）維持方案［9］。對RAVE研究［2］的事后分析提示對于PR3-ANCA陽性患者，RTX誘導治療緩解率優于CYC［10］。因此，BSR［4］、CanVasc［5］和 EULAR/ERA-EDTA［7］指南推薦：對于存在CYC禁忌證，或者不能承受性腺損害、脫發等風險的患者，RTX為誘導期治療首選藥物。

RAVE 研究［2］和 RITUXVAS 研究［3］證實了 RTX誘導治療AAV的有效性和安全性。RAVE研究［2］是美國國立衛生研究院（NIH）資助的一項多中心非劣效性試驗，比較RTX與傳統CYC方案的短期緩解率、長期緩解率和復發患者再次誘導的應答率。研究中腎臟受累患者占52%，隨訪6個月時RTX組的誘導緩解率并不劣于CYC組（64% vs 53%，P<0.001），兩組間的不良事件發生率無統計學差異；亞組分析顯示，在復發患者中RTX誘導緩解的效果優于CYC；對于以腎臟受累為主的患者，RTX與CYC療效相當。RITUXVAS研究［3］是RAVE研究［2］的補充，進一步證實RTX對于嚴重器官受累（嚴重腎臟受累和彌漫性肺泡出血）患者與CYC傳統治療方案療效相當，隨訪12個月兩組持續緩解率（76% vs 82%，P=0.68）、不良事件發生率（42% vs 36%，P=0.77）無統計學差異；隨訪24個月，兩組復合終點事件〔復發、進展至終末期腎臟病（ESRD）和死亡〕發生率之間無統計學差異（42% vs 36%，P=1.00），復發率相當（21% vs 18%，P=1.00）［11］。

RTX的最佳給藥方案還在臨床探索中（表2），BSR［4］和 CanVasc［5］指南推薦給藥方案為每次 375 mg/m2，每周1次，連續4周。由于現有兒童用藥證據不足，2018年兒童血管炎歐洲共識僅推薦RTX用于兒童難治性或復發AAV［8］。

表2 利妥昔單抗誘導和維持治療方案Table 2 Rituximab induction and maintenance treatment plan

1.2 CYC CYC是GPA/MPA誘導治療的經典藥物。成人：口服劑量2 mg·kg-1·d-1（最大劑量200 mg/d）（SBR指南［6］）。靜脈給藥15 mg/kg（最大劑量1.2 g/次），2周1次，共3次，隨后每3周1次，總誘導療程通常為3～6個月（SBR指南［6］）。兒童：500～1 000 mg/m2（最大劑量1.2 g/次），每3～4周給藥1次，治療時間為3～6個月（2018年兒童血管炎歐洲共識［8］）。

CYC靜脈給藥方案是目前主流給藥方案。CYCLOPS研究［1］證實靜脈與口服兩種CYC給藥方案的疾病緩解率相似，但靜脈CYC患者藥物累積劑量較低，且其不良反應如感染和白細胞減少相對較少；隨后長達平均4.3年的隨訪發現，口服給藥復發風險略低于靜脈給藥方案，然而兩組最終的生存率和不良事件無統計學差異。鑒于上述研究，靜脈給藥方案已經成為目前的主流方案。BSR［4］和EULAR/ERA-EDTA［7］指南更傾向于靜脈給藥。近期 的 WEGENT研 究［21］、MAINRITSAN 研 究［22］、MAINRITSAN2研究［23］等大型RCT研究設計均采用了靜脈給藥方案，這一方案也被國內大多數臨床中心采納。

1.3 GC BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］和 EULAR/ERA-EDTA［7］指南明確推薦了GC的初始治療方案和減量方案，對于維持治療時間需根據病情調整。成人：起始劑量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1（最大劑量60～80 mg/d），12周左右減至10～15 mg/d，根據病情決定是否行甲強龍沖擊治療［3-6］。兒童：根據病情決定是否行甲潑尼龍靜脈沖擊治療（10～30 mg·kg-1·d-1，最大劑量1 g/d，持續3 d），隨后序貫口服潑尼松 1～2 mg·kg-1·d-1（最大劑量 60 mg），1個月后減量至0.8 mg·kg-1·d-1，隨后每月減量0.1～0.2 mg·kg-1·d-1，至第 6個月減量至0.2 mg·kg-1·d-1（或10 mg/d）維持［8］。

GC在AAV治療中具有廣泛的抗炎作用，當與細胞毒性藥物同時使用時會明顯增加不良反應［3］。多項尚未完成的RCT研究旨在證實低劑量的GC在減少不良事件的同時與高劑量方案療效相當［24-25］。進行中的LoVAS研究［25］評估RTX聯合低劑量（0.5 mg·kg-1·d-1）或高劑量 GC（1 mg·kg-1·d-1）兩種誘導治療方案的治療緩解率、緩解時間、復發率和不良事件等臨床預后。PEXIVAS研究［24］是一項針對嚴重AAV〔估算腎小球濾過率（eGFR）<50 ml·min-1·（1.73m2）-1或肺出血〕的大型多中心RCT研究，其中一項重要研究目的即評估誘導治療期標準治療劑量和低劑量GC對于臨床預后的影響。上述研究結果可能推動“減激素治療”，即減少誘導期GC治療劑量和維持期GC治療時長，從而減少GC的累積劑量。

1.4 PE PE能快速清除血液循環中已經產生的抗體，從原理來看能與免疫抑制劑發揮誘導緩解的協同作用，是一種有前景的輔助治療手段。BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］、EULAR/ERA-EDTA［7］指南均推薦PE用于彌漫性肺泡出血和血肌酐≥500 μmol/L的急進型腎小球腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）治療。MEPEX 研究［26-27］是上述指南推薦的證據來源，該研究證實PE能幫助更多患者在3個月時擺脫透析，并且降低1年后進展至ESRD的風險，但長期隨訪（平均3.95年）提示PE治療并不能降低死亡和進展至ESRD的風險。正在進行中的PEXIVAS研究［24］納入嚴重腎臟受累〔eGFR<50 ml·min-1·（1.73m2）-1〕或肺泡出血患者，有望對PE治療AAV提供進一步的證據支持。

GC聯合CYC或RTX可使大多數伴有器官損害或威脅生命的AAV患者病情獲得緩解，通常在治療開始后3～6個月內出現緩解。

2 維持治療

一旦CYC或RTX誘導緩解，即可切換為毒性較弱的其他免疫抑制藥物行維持治療，目標是預防復發。誘導緩解后復發仍是影響患者長期預后的難題。BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］、EULAR/ERAEDTA［7］指南推薦AZA、RTX、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）和嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）作為維持期備選免疫抑制劑（表3），并推薦MPO-ANCA陽性維持治療時間為18～24個月，PR3-ANCA陽性維持治療時間3～5年。臨床工作中還需根據ANCA血清型、緩解期ANCA狀態、器官受累、腎功能和誘導治療強度、個體化決定維持治療時間。已知CYC導致的性腺損害和骨髓抑制與CYC的累積劑量有關，維持期換用毒性較低的免疫抑制劑減少了CYC暴露劑量、藥物不良反應情況，也為復發后再次CYC誘導贏得空間［1］。

表3 BSR、CanVasc、EULAR/ERA-EDTA和SBR四大指南維持期治療方案比較Table 3 Comparison of treatment options for maintenance phase in the four major guidelines including BSR，CanVasc，EULAR/ERA-EDTA and SBR

RTX在維持治療中的應用前景已被大量循證醫學結果所證實并納入 CanVasc［5］、EULAR/ERAEDTA［6］指南中。MAINRITSAN 研究［22］證實與 AZA相比，RTX在28個月時復發率顯著降低。RTX的給藥間隔是近年來的熱點問題，目前RTX維持期給藥方案有2種：固定給藥間隔［19，22，28］和個體化的給藥間隔［13］。后者根據B淋巴細胞計數和ANCA滴度調整給藥間隔。MAINRITSAN2［23］研究比較了上述兩種給藥方案的復發率，隨訪28個月兩組復發率無統計學差異（9.9% vs 17.3%，P=0.22），個體化給藥間隔方案明顯降低了給藥次數，減少了RTX累積劑量。正在進行患者招募的MAINTANCAVAS研究［6］旨在驗證依據B淋巴細胞和ANCA滴度水平兩種個體化給藥方案的臨床療效。此外，還有研究旨在探討AAV復發患者再次RTX誘導緩解后的最佳維持治療方案。進行中的RITAZAREM研究［29］擬招募經RTX誘導緩解后復發的AAV患者，再次給予RTX+GC誘導緩解后，比較RTX與傳統AZA兩種維持治療方案的36個月復發率。

優化維持治療的最佳時間，降低復發率的同時減少藥物不良反應，最終改善生存率是目前眾多RCT研究力圖解決的問題。既往研究發現，延長維持治療時間能顯著降低復發率［30］。REMAIN研究［30］旨在探索傳統治療方案（CYC誘導+AZA維持）的最佳維持治療時間，研究發現維持48個月較24個月，復發率明顯降低（22% vs 63%，P<0.000 1），且腎臟預后改善明顯，但是兩組長期生存率沒有統計學差異。上述研究可能為維持治療的療程提供更多的臨床證據。此外，不同維持期藥物的最佳維持治療時間還有待進一步證實。

AAV患者的長期預后不僅取決于血管炎疾病本身，還取決于長期用藥帶來的不良反應。因此，優化更合適的緩解期藥物、更合適的治療劑量和治療周期、避免藥物的不良反應是迫在眉睫的問題。

3 挑戰和展望

盡管伴有器官損害或威脅生命的AAV的治療已經獲得了里程碑式的突破，未來的臨床研究仍然需要進一步解決以下問題：（1）優化GC方案，減少誘導治療和維持治療中GC的累積劑量；（2）優化免疫抑制劑的最佳療程和給藥方案，減少藥物的不良反應；（3）尋找能夠指導個體化治療的生物標志物；（4）積累新型藥物（特別是新型生物制劑）的循證醫學證據。

隨著臨床研究成果的積累，AAV的治療藥物和治療方案不斷優化，使得伴有器官損害或威脅生命的AAV從致死性疾病轉變為一種慢性疾病。更多學者著眼于AAV患者的長期生存率，認識到免疫抑制劑產生的不良反應（藥物的安全性）已經成為影響AAV長期預后的重要因素。經典CYC方案可能逐漸被相對安全的免疫抑制劑取代。RTX成為目前最有前景的誘導和維持治療藥物，多項大型臨床研究圍繞RTX的給藥方案展開。新型生物制劑補體5a受體的抑制劑（CCX168）和依那西普（Abatacept）等已進入了Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗。

作者貢獻：何旭進行資料收集、整理，撰寫論文并對文章負責；夏正坤進行文章審校、質量控制，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“ANCA-associated vasculitis”“Ritux imab”“treatment”“organ damage”“renal impairment”“rapidly progressive glomerulonephritis”“glomerulonephritis”“guidelines”“recommend ations”“randomized controlled trial”為英文關鍵詞，檢索PubMed數據庫。以“ANCA血管炎”“腎損害”“器官損害”“指南”“共識”“隨機對照研究”為中文關鍵詞，檢索萬方數據知識服務平臺、中國知網數據庫。檢索時間為1995—2019年。