淋巴瘤相關靜脈血栓的影響因素及風險評估模型的研究進展

楊婧詩，鄒立群

惡性腫瘤相關靜脈血栓（VTE）是一種嚴重的并發癥，因其致死率高以及治療后出血或血栓復發等特點，逐漸受到研究人員重視［1］。淋巴瘤患者亦是VTE生成的高危人群。然而，目前的一些腫瘤相關VTE預測模型，如Khorana評分［2］（Khorana score，KRS評分）以及ThroLy評分［3］（ThroLy score，TS評分）對淋巴瘤相關VTE的預測價值欠佳，不利于對淋巴瘤相關VTE的預防。因此，本文就淋巴瘤相關VTE的影響因素及預測模型作一綜述，以期對淋巴瘤相關VTE防治有進一步認識。

1 淋巴瘤疾病相關VTE危險因素

不同淋巴瘤類型，其VTE發生率不同。一般來說，Ⅲ/Ⅳ期淋巴瘤患者的VTE發病率較Ⅰ/Ⅱ期患者高。高級別侵襲性淋巴瘤的VTE發病率較惰性低級別淋巴瘤發病率高。一些高級別的淋巴瘤VTE發病率可達到10%以上，而對于一些低級別的淋巴瘤VTE發病率則為5%以下［4-5］。其中，VTE發病率最高的淋巴瘤類型是中樞神經系統（central nervous system，CNS）淋巴瘤。CNS淋巴瘤的發病率為59.5%，致死率為7%［6］。CNS淋巴瘤發病率最高的原因可能有以下幾個方面：（1）CNS淋巴瘤患者大多因疾病而出現四肢肌力下降以及活動能力下降，長期制動成為CNS淋巴瘤患者VTE形成的危險因素之一［7］。（2）CNS淋巴瘤患者會接受高強度的化療。甲氨蝶呤是CNS淋巴瘤治療的重要化療藥物之一，其為一種抗葉酸類抗腫瘤藥物，能夠通過血-腦脊液屏障。有研究報道，甲氨蝶呤也是VTE生成的危險因素之一［8］。（3）為了緩解患者的腦水腫癥狀而使用激素也可能是VTE形成的原因之一［9］。

2 臨床檢驗指標

2.1 D-二聚體 D-二聚體是纖溶酶分解纖維蛋白多聚體的產物，是反映纖維蛋白溶解功能的指標。D-二聚體對于實體腫瘤來說是VTE形成的危險因素［10］。此前研究表明，在腫瘤患者中，D-二聚體升高會增加血液系統腫瘤（包括淋巴瘤及多發性骨髓瘤）VTE風險，而且與腫瘤患者的不良預后相關［11-12］。然而，NEGAARD等［13］的研究納入了48名（51.6%，48/93）非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，主要對其治療前后的血液標本進行分析，旨在研究血液系統腫瘤的高凝狀態；該研究認為，在治療之前，淋巴瘤相關的VTE與D-二聚體無關，但對于治療之后未緩解的患者，其D-二聚體水平較治療后緩解的患者顯著增高（中位數為925.3 ng/ml vs 483.7 ng/ml），提示與D-二聚體相比，惡性腫瘤疾病本身對淋巴瘤高凝狀態的影響更大。

2.2 平均血小板體積（mean platelet volume，MPV） MPV是用來衡量血小板大小的指標，與血小板的活性密切相關。RUPA-MATYSEK等［14］認為血小板活性異常會增加血栓生成風險并提示腫瘤患者的不良預后。兩項回顧性研究顯示，MPV能夠作為霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，HL）以及彌漫大B 細胞淋巴瘤［15］（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的危險因素。研究發現，MPV≤第25百分位數的HL患者有更高的VTE風險；對于DLBCL來說，MPV≤第10百分位數，VTE風險越高［14-16］。在RIEDL等［16］的一項名為維也納癌癥與血栓研究（Vienna Cancer and Thrombosis Study，CATS）中，將MPV納入VTE風險因素分析，研究結果與上述研究大致相同，認為MPV與VTE風險呈負相關，MPV≥第75百分位數時，VTE風險較低。

2.3 乳酸脫氫酶與β2-微球蛋白 乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，是評估淋巴瘤預后的指標之一，也是淋巴瘤國際預后指數（IPI）的評估項目之一。YILDIZ等［17］回顧性研究認為與非VTE患者相比，VTE患者的乳酸脫氫酶水平處于較高水平。然而，在LI等［18］的一篇關于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性間變大細胞淋巴瘤的案例報道中認為，乳酸脫氫酶與VTE風險關系不大。此外，在YILDIZ等［17］的研究中還發現，另一項與淋巴瘤預后相關的指標β2-微球蛋白可能也與VTE形成相關。PARK等［19］的試驗認為，由于β2-微球蛋白是提示淋巴瘤腫瘤負荷的一個可靠指標，腫瘤負荷增加可導致腫瘤相關促凝因子的激活，如白介素6、腫瘤壞死因子α可誘導血小板以及凝血因子的激活，從而導致VTE風險增加。

2.4 血紅蛋白及白細胞計數 VTE是一種富含紅細胞的血栓，與充滿血小板的動脈血栓不同，VTE被稱為紅色血栓。在淋巴瘤相關VTE的研究中發現，血紅蛋白降低是VTE的一個危險因素，這可能與VTE形成消耗大量紅細胞有關［20］。但在ZHOU等［8］的研究中則認為，高水平的基線血紅蛋白與VTE形成有關，因此血紅蛋白與VTE究竟是呈正相關還是負相關尚需進一步的研究論證。在KRS評分中將白細胞計數>11×109/L作為VTE的危險因素，而在ThroLy評分中則認為中性粒細胞計數<1×109/L是VTE的危險因素。但對于淋巴瘤等血液惡性腫瘤來說，腫瘤本身以及化療等因素會導致中性粒細胞計數減少或伴發熱等癥狀，因此，用白細胞計數或中性粒細胞計數來評判VTE風險是缺乏精準性的。

3 抗腫瘤治療

3.1 門冬酰胺酶 淋巴瘤相關VTE風險在淋巴瘤診斷后的前3個月是最高的，并隨著時間的推移而降低［3］。這種診斷前期的高VTE風險可能與化療有關［3］。左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-asp）通過消耗循環血液中的門冬酰胺酶，從而誘導惡性淋巴瘤細胞死亡的方式來治療淋巴瘤，特別是NK/T細胞淋巴瘤。另一方面，L-asp可能會破壞asp依賴的蛋白合成，包括參與凝血系統的蛋白［21］，如抗凝血酶（antithrombin，AT）。門冬酰胺酶引起血栓生成的一個主要作用機制是降低AT的水平。AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑的成員之一，在肝臟內合成，參與機體的抗凝過程。以人肝細胞癌細胞（HepG2）為實驗對象發現，在細胞培養、老鼠模型以及患者的實驗樣本中，受asp影響，AT會在細胞內聚集而釋放減少，由此增加出血和血栓形成的風險［22］。LEE等［23］對3 281例接受過L-asp治療的淋巴細胞相關惡性腫瘤患者（急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤）進行分析，其中淋巴瘤患者37%（1 217/3 281），結果發現淋巴瘤患者在接受L-asp治療后血栓形成的風險較高；并且，對于淋巴瘤患者來說，年齡是接受L-asp治療后的淋巴瘤相關VTE患者的一個重要影響因素；成年淋巴瘤患者VTE風險是兒童淋巴瘤患者的2～3倍。

3.2 多柔比星及甲氨蝶呤 ZHOU等［8］認為多柔比星以及甲氨蝶呤會增加淋巴瘤相關VTE的風險。SANFILIPPO等［24］也認為多柔比星會增加相關VTE風險。多柔比星以及甲氨蝶呤是淋巴瘤常用的化療藥物，這兩種化療藥物增加VTE的風險可能與蛋白質C、蛋白質S的水平降低及血小板黏附性增加有關［25］。此外，PAREDES等［26］以T24/83細胞系為模型探討化療藥物對細胞表面凝血酶的影響發現，經甲氨蝶呤處理過的T24/83細胞能夠上調組織因子mRNA的表達，從而增加凝血功能啟動的概率。甲氨蝶呤還能增加同型半胱氨酸水平，同型半胱氨酸是血管損害的敏感性指標，其水平升高可能會導致血管內皮受損，從而增加VTE生成的風險。

3.3 R-CHOP與R-EPOCH R-CHOP方案以及R-EPOCH方案是NHL的常用治療方案。兩種方案中蒽環類藥物是VTE形成的高危因素。然而，DAVID等［27］回顧性研究發現，與R-CHOP方案相比，R-EPOCH方案有更高的淺表VTE生成風險，而且淺表VTE生成與導管置入相關，特別是經外周靜脈置管（PICC）方式的患者有更高的VTE生成風險，其原因可能是：（1）在該研究隊列中，使用R-CHOP方案治療的患者沒有外周靜脈或中心靜脈置管（central venous chatheterization，CVC），從而減少了置管帶來的相關血栓風險；（2）R-EPOCH方案需要靜脈持續灌注時間較長，患者臥床時間的延長也是血栓形成的一個外在條件。而接受R-CHOP治療的患者一般在門診完成治療，不需要住院治療。

3.4 來那度胺 來那度胺是一種免疫調節劑，被推薦用于多發性骨髓瘤或骨髓異常綜合征的治療。此外，ARORA等［28］研究證明，來那度胺聯合利妥昔單抗治療惰性NHL顯示出了廣泛的應用前景。許多臨床試驗正在評估來那度胺聯合化療或靶向生物制劑（如利妥昔單抗）聯合治療B淋巴細胞來源的NHL（如濾泡細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤）的療效和安全性。另一方面，有研究證實，來那度胺可增加患者的VTE風險［29-31］。PAL等［32］在體外以及骨髓瘤患者的基礎試驗中證實了來那度胺會增加血栓風險的觀點，其分析認為，來那度胺可以增加組織蛋白酶G的水平，組織蛋白酶G為一種血小板聚合激動劑，可激活血小板的活性，加速VTE的產生。因此，在使用來那度胺治療期間，需使用阿司匹林這一抗血小板聚集的藥物降低VTE風險。此外，臨床試驗研究方面，YAMSHON等［33］綜合分析了28篇關于含來那度胺治療的B淋巴細胞來源NHL的前瞻性研究，包括了患者的一般特征、治療方案、周期以及VTE發生率等數據，結果提示B淋巴細胞來源NHL患者使用來那度胺治療后的VTE發病率與接受來那度胺治療后的骨髓瘤患者的VTE發病率一致；同時，無論來那度胺單藥，或者聯合化療或者生物治療，均有發生VTE的風險；值得關注的是，來那度胺聯合生物制劑的風險最低，而單藥使用來那度胺治療發生VTE的風險最高。但對于淋巴瘤患者應用來那度胺治療后的VTE預防措施還需進一步的研究。

4 VTE風險預測

4.1 KRS評分 KRS評分標準奠定了腫瘤相關VTE風險評估的基石［2］。KRS評分標準如下：（1）若為胃癌或胰腺癌患者記為2分；（2）若為肺、淋巴、婦科、膀胱或睪丸腫瘤患者記為1分；（3）若化療前血小板計數≥350×109/L記為1分；（4）若白細胞計數>11×109/L記為1分；（5）體質指數（body mass index，BMI）≥35 kg/m2記為1分。KRS評分為0分時為血栓低風險，1～2分時為血栓中風險，3分及以上為高風險。美國臨床腫瘤協會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推薦［34］，KRS評分≥2分的門診腫瘤患者VTE風險較高，需要行VTE預防治療。SANTI等［35］為驗證KRS評分的VTE預測能力，綜合分析了12項共1 717例意大利淋巴瘤患者的前瞻性研究，結果認為KRS評分越高，其VTE發生率越高，顯示出KRS評分良好的VTE風險預測能力。然而，KRS評分應用于淋巴瘤患者人群的VTE風險預測仍存在一定的問題。其一，有研究認為，KRS評分的研究人群是從臨床試驗或者門診人群獲得的，而對于淋巴瘤患者來說，更多患者需要住院治療。患者住院期間臥床，體能活動可能有所下降，對于VTE的形成也有一定的影響［36］。其二，KRS評分研究人群更注重于實體瘤人群，而納入研究的淋巴瘤患者樣本量較小，代表性不足。

4.2 Ottawa評分 Ottawa評分是用于評估抗凝治療后的前6個月惡性腫瘤相關VTE復發風險的預測模型［37-38］。Ottawa評分原是一項包含TNM分期的二分類預測性模型，將VTE復發風險人群分為低風險VTE復發人群以及高風險VTE復發人群，后根據TNM分期、腫瘤類別等變量進一步細分形成了改良后的Ottawa評分。ALATRI等［39］為對改良后的Ottawa評分效能進行檢驗，研究納入了11 123例在VTE診斷前6個月以及VTE診斷后4周被確認為患有實體腫瘤（皮膚基底細胞癌以及皮膚鱗狀細胞癌除外）以及血液惡性腫瘤的患者。其主要評分細則為若為女性患者+1分，肺癌患者+1分，既往VTE患者+1分，乳腺癌患者-1分，無遠處轉移的局限性腫瘤-1分（實體瘤為Ⅰ～Ⅱ期），血液惡性腫瘤的患者為0分；患者在抗凝治療后出現臨床復發的定義為若上述評分≤-1分則為低危復發風險，若評分為0分則為中危，若評分≥1分則為高危VTE復發風險；其中血液系統腫瘤患者占7.2%（799/11 123），高危患者為330例；同時該研究結果提示，改良后Ottawa評分并不能精準預測VTE復發風險，同時可能會誤導臨床診療方案的實施。

4.3 Michigan評分 Michigan評分［40］是專為PICC相關VTE制定的風險評估標準，其評價標準主要包括：白細胞計數、PICC導管腔道情況、CVC和PICC是否同時存在、是否為腫瘤患者；根據上述情況對患者進行個體化評分，評分為1～4級，1～4級血栓發生率分別為：0.9%、1.6%、2.7%、4.7%。有文獻指出，淋巴瘤相關VTE形成可能與CVC相關［41-42］，但Michigan評分對評估淋巴瘤相關VTE的價值尚需進一步的大樣本前瞻性研究加以驗證。

4.4 TS評分 TS評分是ANTIC等［3］專為淋巴瘤患者設計的血栓生成風險相關模型，其優點在于不僅能夠體現淋巴瘤相關VTE評分的專有性，同時較其他評分標準有更強的適用性。如KRS評分是一項觀察性的研究結果，其重點可能更傾向于研究是否有中性粒細胞計數減少及其他VTE相關并發癥，但對VTE發生率的研究較少。其評分細則主要包括一些實驗室指標，如血紅蛋白及中性粒細胞計數，又如淋巴瘤患者自身因素如BMI、體能狀況，既往有無血栓、心力衰竭、腦卒中史，同時也包括了具有淋巴瘤特色的指標如是否有淋巴結外受累、縱隔受累等。TS評分根據分值高低分為低危組（評分為0～1分）、中危組（評分為2～3分）、高危組（評分為3分以上）。然而，RUPA-MATYSEK等［43］對TS評分進行了外部驗證后發現，TS評分并不能精準預測淋巴瘤相關VTE風險；同時也提到，類似于BMI>30 kg/m2這一危險因素，部分淋巴瘤患者因為種族人群或者腫瘤消耗的問題并不能達到此項標準，用BMI>30 kg/m2來評價血栓風險其偏倚性較大；該研究還發現，中性粒細胞計數減少（<1×109/L）這一指標，在淋巴瘤治療中常用的一些化療方案如CHOP（環磷酰胺，吡柔比星，長春新堿，潑尼松）方案，ABVD（吡柔比星，博來霉素，長春新堿，地塞米松）方案均有導致中性粒細胞計數減少的可能，因此，無法辨別中性粒細胞計數減少是化療導致還是誘發VTE的危險因素；同時，該研究數據指出淋巴結外受累可能也跟VTE生成的關系不大。因此，雖然TS評分專為淋巴瘤相關VTE風險預測，但預測性欠佳。

5 結語

長期以來，腫瘤患者具有較高的VTE風險，并且VTE是接受化療的腫瘤患者的主要死亡原因之一［44］。然而，最近的研究表明，淋巴瘤也有相當高的VTE發生率［20］。雖然已有多項研究［8，20，23，27，36，45］對淋巴瘤相關 VTE 影響因素進行了分析（表1），但不同的研究納入的人群及評價體系尚未完全統一，研究結果未達到公認、一致的標準，一些VTE風險預測評分也不具有廣泛適用性。另一方面，對于一些大型的前瞻性腫瘤相關VTE影響因素的研究，淋巴瘤常被排除在臨床試驗之外，或在VTE臨床試驗中因樣本量小而代表性不足。因此，應開展更多大樣本的、前瞻性的臨床研究以及淋巴瘤相關VTE生成機制的研究，進一步細化淋巴瘤患者的VTE風險，以便于對淋巴瘤相關VTE的防治作出更好地指導。

表1 淋巴瘤相關VTE影響因素分析的相關研究Table 1 Studies on influencing factors of lymphoma-associated VTE

作者貢獻：楊婧詩、鄒立群進行文章的構思與設計，檢索文獻，撰寫論文；鄒立群進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

檢索數據庫為PubMed數據庫，檢索關鍵詞：lymphoma，venous thromboembolism，venous thrombosis，influence factors，prognostic model，forecasting。檢索時間：2008年1月—2020年2月。文獻納入標準：（1）各研究假設和研究方法相似；（2）有研究開展或發表的年限；（3）各研究對樣本大小有明確規定；（4）各研究中患者的選擇和病例的診斷及其分期有明確標準，干預和對照的措施明確。排除標準：（1）重復報告；（2）存在研究設計缺陷，質量差；（3）數據不完整、結局效應不明確；（4）統計學方法錯誤且無法修正。