吉西他濱較絲裂霉素治療TURBT后非肌層浸潤性膀胱癌的復發率低、毒副作用?。夯陔S機對照試驗的薈萃分析

彭磊，蒙春楊，李金澤，李云祥*，李進銘，趙攀，韋堂墻，伍季

膀胱癌（bladder cancer，BC）是侵襲性極強的泌尿系惡性腫瘤之一［1-2］。全球每年約有55萬新增的BC患者，20萬人因此死亡［3］。除某些特殊的職業暴露外，吸煙是罹患膀胱癌的主要原因，隨著女性吸煙率的增高，女性患膀胱癌的歸因風險已明顯升高［4-5］。非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC）約占初發膀胱惡性腫瘤的70%，經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）廣泛普及于臨床，是治療NMIBC的標準術式。淺表性膀胱腫瘤術后復發率較高，正確選擇術后膀胱內灌注化療（bladder infusion chemotherapy，BIC）藥物，規律及時化療不僅是預防膀胱癌復發的重要措施，更能明顯提高患者術后生存質量，延長患者總體生存時間［6］。

絲裂霉素（mitomycin，MMC）是常用的BIC藥物［7］。近年來，吉西他濱（gemcitabine，GEM）也在局部進展和轉移性晚期膀胱癌的治療中取得良好效果［8-9］。MMC和GEM均是影響DNA完整性的細胞毒劑，其分別通過誘導DNA損傷、干擾DNA修復或形成損傷誘導的DNA復合物來影響腫瘤細胞的復制，從而抑制腫瘤的生長［10］。選擇控制腫瘤復發效果好且安全有效的灌注藥物對于臨床意義重大，目前對于兩種藥物間的臨床療效和毒副作用差異尚無定論。本文通過系統檢索國際上已發表的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），評估兩種藥物治療TURBT后NMIBC的有效性與安全性，為臨床用藥提供更好的循證醫學依據。

本文創新點：

吉西他濱（GEM）和絲裂霉素（MMC）均是治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的常用化療藥物，但是兩者在腫瘤控制效果與毒副作用的研究上還缺乏循證醫學證據，本文從循證醫學角度出發，使用系統評價和薈萃分析的方法，發現使用GEM進行灌注的NMIBC患者的2年復發率、總體并發癥發生率更低，而在1年復發率、血尿、肝腎功能損害等并發癥上，GEM組與MMC組間無統計學差異，因此使用GEM和MMC均是有效的膀胱灌注化療藥物，且GEM引起的并發癥更少。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機系統檢索PubMed，EMBase，Web of Science，The Cochrane Library，中國知網（CNKI），萬方數據知識服務平臺，中國生物醫學文獻數據庫（CBM），維普網（VIP），時間設定為從數據庫建立到2020-10-01，文獻語種設定為英文和中文。中文檢索詞：“絲裂霉素”“吉西他濱”“膀胱灌注”“化療”“膀胱惡性腫瘤”“膀胱癌”“非浸潤性膀胱癌”“隨機對照試驗”。英文檢索詞：“Mitomy cin”“Gemcitabine”“Bladder perfusion”“Bladder infusion chemotherapy”“Bladder tumor”“Bladder cancer”“Nonmuscular invasive bladder cancer”“Non-invasive bladder cancer”“Randomized controlled trial”“RCT”。對所納入的研究中的參考文獻和重要的會議、碩博論文也進行手工檢索。

1.2 納入、排除標準 將對比了GEM和MMC治療TURBT后NMIBC的研究納入本研究中，根據Cochrane系統評價手冊推薦的PICO原則篩選文獻。納入標準：（1）RCT；（2）研究對象：經病理活檢確診為NMIBC，并進行了TURBT的初發或復發BC患者，且隨訪時間≥1年；（3）干預措施：在TURBT后使用GEM行BIC為GEM組，使用MMC為MMC組；（4）結局指標應包括患者的腫瘤復發情況、毒副作用等。排除標準：（1）前瞻性非RCT研究、回顧性研究、病案分析、評論、信函綜述或書籍；（2）合并其他系統性疾病或轉移性惡性腫瘤、除TURBT外同期還施行了其他手術；（3）研究數據不可獲取，無所需指標數據，試驗數據不全的研究；（4）研究數據來源于動物實驗、理論實驗、計算機實驗。

1.3 所納入文獻的證據質量評價與結局指標的證據級別 所納入的原始研究均為RCT，故使用改良的Jadad量表對文獻質量進行評分，量表總計7分，由隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出和退出組成，獨立對各個部分進行評分，得分超過4分可視為高質量研究。對最終所得的Meta分析結果使用GEADEpro 3.2版本進行證據質量評級，高等級質量的結局指標使用⊕⊕⊕⊕表示，而⊕○○○則表示極低質量的證據。此步驟由兩名研究員單獨完成，并通過第三位研究員的介入來核對并解決有爭議之處。

1.4 數據提取 使用標準的Excel表格對所納入的研究進行獨立的數據提取和錄入。所提取的數據應包含基線數據和結局指標兩類，基線數據應包括：第一作者、發表年份、研究設計類型、證據等級、年齡、樣本量、腫瘤生長情況、腫瘤WHO分級、TNM分期、藥物灌注劑量等。結局指標應包括：腫瘤復發情況（術后1年腫瘤復發率或術后2年腫瘤復發率），發生不良事件（adverse events，AE）的類型（膀胱刺激征、血尿、肝腎功能損害、皮疹、惡心嘔吐、恥骨上疼痛等其他并發癥）。

1.5 統計學方法 使用Stata 16.0（StataCorp LP，University City，Texas，USA）進行數據的統計學合并及最終的元分析。I2和Q檢驗來評估各指標所納入的研究間的異質性，當I2<50%，P≥ 0.10時可認為各研究間異質性顯著［11］，采用隨機效應模型進行Meta分析，反之采用固定效應模型進行Meta分析。根據所提取的數據類型，采用比值比（odds ratio，OR）對二分類變量進行評價，并給出所得OR的95%可信區間（confidence interval，CI）；對異質性過高的研究結果（I2<75%）進行敏感性分析和亞組分析，以降低研究間的異質性，使最終薈萃分析結果更具循證醫學意義。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本情況 最終有7篇RCT被納入Meta分析中，其中包括1篇英文研究［12］，6篇中文研究［13-18］。圖1展示了文獻檢索及納入、排除流程；各研究的基線情況詳見表1；基于Jadad量表的文獻質量評分，其中5分以上（包含5分）的研究共計4項，見表2。

表1 納入文獻的基本情況Table 1 Baseline data for RCTs included in the meta-analysis

表2 納入文獻的Jadad質量評分Table 2 The Jadad score of included RCTs

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of RCTs selection and enrollment

2.2 Meta分析結果

2.2.1 Meta分析結果的證據等級評價 將所得的Meta分析結果導入到GRADEpro軟件中進行證據等級評價，提示術后1年腫瘤復發率、肝腎功能損害、其他毒副作用為低質量證據；術后2年腫瘤復發率、膀胱刺激征、血尿為中等質量證據；總體毒副作用為高質量證據，見表3。

表3 薈萃分析結果在GRADEpro軟件中所顯示的證據級別Table 3 Evidence level of included RCT in the meta-analysis using GRADEpro software

2.2.2 術后1年腫瘤復發率 2篇文獻［13，15］報道了兩組患者的術后1年腫瘤復發率，共84例患者被納入此項分析中。各研究間存在同質性（I2=0，P=0.595），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者術后1年腫瘤復發率比較，差異無統計學意義〔OR=0.86，95%CI（0.29，2.56），P=0.17〕，見圖2。

圖2 兩組術后1年腫瘤復發率Meta分析的森林圖Figure 2 Forest plot of one-year recurrence rate in gemcitabine and mitomycin groups of non-muscular invasive bladder cancer patients after transurethral resection of bladder tumor

2.2.3 術后2年腫瘤復發率 5篇文獻［12，14，16-18］記錄了患者術后2年腫瘤復發率，共納入患者400例。經異質性檢驗，提示各研究間存在可接受的異質性（I2=0，P=0.511），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，GEM組術后2年腫瘤復發率低于MMC組，差異有統計學意義〔OR=0.37，95%CI（0.23，0.59），P=0.01〕，見圖 3。

圖3 兩組術后2年腫瘤復發率Meta分析的森林圖Figure 3 Forest plot of two-year recurrence rate in gemcitabine and mitomycin groups of non-muscular invasive bladder cancer patients after transurethral resection of bladder tumor

2.2.4 AE 所納入的7篇文獻［12-18］均對患者行BIC后的總AE發生率進行了報道，共涉及484例患者。由于所納入的研究間具有可接受的異質性（I2=18.9%，P=0.286），選擇隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，GEM組灌注化療后總AE發生率低于MMC組，差異有統計學意義〔OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P=0.01〕，見圖 4。

圖4 兩組術后灌注化療后總不良事件發生率Meta分析的森林圖Figure 4 Forest plot of the overall incidence of adverse events in gemcitabine and mitomycin groups of non-muscular invasive bladder cancer patients after transurethral resection of bladder tumor

2.2.5 亞組分析 根據并發癥的類型：膀胱刺激征、血尿、肝腎功能損害、其他并發癥（包括皮疹、惡心嘔吐、恥骨上疼痛等）進行亞組分析，根據異質性檢驗結果（I2=25.0%、0、47.8%、11.8%，P=0.255、0.798、0.166、0.322）選用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組血尿〔OR=0.52，95%CI（0.21，1.26），P=0.22〕、肝腎功能損害發生率〔OR=0.51，95%CI（0.29，0.85），P=0.16〕比較，差異均無統計學意義（P<0.05）；GEM組膀胱刺激征〔OR=0.30，95%CI（0.17，0.54），P=0.04〕和其他并發癥（皮疹、惡心嘔吐、恥骨上疼痛等）發生率〔OR=0.46，95%CI（0.24，0.88），P=0.01〕低于MMC組，差異均有統計學意義，見圖5。

圖5 兩組術后灌注化療后不良事件發生率Meta分析的森林圖Figure 5 Forest plot of adverse events（A：bladder irritation；B：hematuria；C：liver and kidney damage；D：rash，nausea and vomiting，suprapubic pain） in gemcitabine and mitomycin groups of non-muscular invasive bladder cancer patients after transurethral resection of bladder tumor

3 討論

即使專業的臨床醫師，對NMIBC患者實施TURBT也僅能夠達到肉眼無瘤化，術后需根據病理檢查結果選擇合適的灌注化療藥物，來徹底殺滅術中遺留的殘余腫瘤組織和降低因手術操作游離在膀胱內的腫瘤細胞發生種植轉移的概率［19］。通常NMIBC患者均能從規范的手術和術后化療中明顯獲益，但仍舊無法避免約50%以上的患者在術后2～5年內進展性復發，且其中10%左右患者處于較晚期的級別和階段。從遠期角度看，NMIBC仍是復發率高的難治性惡性腫瘤［20］。

對于高危的NMIBC患者，TURBT聯合術后卡介苗（bacille calmette-gu é rin，BCG）灌注雖在臨床常被推薦為一線療法，但約半數以下的患者在術后灌注無效及因BCG引起的廣泛毒副作用使其在臨床的應用受到限制［21-22］。MMC現已逐漸替代BCG治療NMIBC，但并不能消除灌注后引起的膀胱刺激征、血尿、化學性膀胱炎等缺點，解決上述毒副作用的發生使患者獲益是泌尿外科醫師面臨的挑戰。GEM作為脂溶性抗腫瘤藥物，更容易在腫瘤細胞內達到有效的藥物濃度，由于其血漿藥物濃度低，患者的耐受性也相應更好［23］。本研究通過納入已發表包含484例患者的7篇RCT，采用Meta分析的方法，對GEM和MMC治療TURBT后NMIBC的有效性與安全性進行深入的探討，以提供循證醫學證據。

本研究結果顯示，在術后腫瘤復發情況中，兩組術后1年腫瘤復發率并無統計學差異，該結果建立在兩篇研究之上［13，15］，且研究間結論相反，追溯其來源可明確各研究間對MMC的使用劑量并不相同，董雪成等［13］使用20 mg MMC作為基礎灌注劑量而獲得了更低的術后1年腫瘤復發率，對臨床上針對不同類型的患者選擇合適的藥物劑量以獲得更好的臨床效果有一定啟示。但所納入的研究過少，樣本量較小，兩組樣本量不對稱可能是造成上述結果的主要原因，且不同醫療機構對于患者術后的輔助治療及灌注藥物保留時間、體位的變化和保持均是造成該結果的因素，故對此結果應謹慎對待。GEM組術后2年腫瘤復發率要明顯低于MMC組，且結果有統計學意義，這與既往研究結果相符［12，24］。在較長的腫瘤學預后隨訪中，GEM是有效的抗腫瘤藥物，能夠使患者在術后生存時間上獲益。

AE發生率是評估抗腫瘤藥物安全性的重要指標，在灌注化療后總AE發生率上，GEM組低于MMC組，與所納入研究的結論相符。從亞組分析的結果可知，接受GEM化療的患者發生膀胱刺激征、恥骨上疼痛、惡心嘔吐、皮疹等AE的可能性更低，而發生血尿、肝腎功能損害的概率與MMC組相比并無統計學差異。GEM是有效的嘧啶類抗代謝藥物，擁有相比其他化療藥物更小的毒性［21］，Meta分析結果從統計學角度映證了這個結論，尤其是在膀胱刺激征、恥骨上疼痛等主觀的毒副作用上，GEM減輕了患者的痛苦。由于抗腫瘤藥物作用于上皮細胞的機制，在GEM或MMC使用后，少數患者會出現一過性血尿癥狀，但在2～3周內可自行恢復，對患者的生活影響并不顯著［25］。在報道了肝腎功能損害的兩項研究中［14-15］，可見兩種化療藥物對肝腎功能的影響均較小。但由于缺乏其他研究對照且納入的樣本量較局限，Meta分析結果應由進一步的高質量研究來驗證。

GEM在不同危險分層的NMIBC患者的治療中均有令人滿意的表現。MESSING等［26］將215例低度惡性的NMIBC患者隨機分為兩組，分別予以GEM單藥化療和0.9%氯化鈉溶液進行對照并隨訪4年，結果提示GEM組和0.9%氯化鈉溶液對照組的4年腫瘤復發率分別為34%和54%。在周浴等［17］對80例高危NMIBC進行的中位隨訪21.2個月的RCT中，GEM組和MMC組的腫瘤復發率分別為35.9%和60.0%，且GEM組腫瘤復發率高于MMC組（P<0.05）。同時也有研究證明，對于BCG治療失敗的高危型NMIBC，GEM也展現出良好的療效。GACCI等［27］對19例BCG難治性T1G3的膀胱癌分別選擇了GEM和BCG進行膀胱灌注化療并隨訪至少27個月，GEM組與BCG組的總生存率分別為100%和80%。GEM在治療不同階段的NMIBC均有重要價值，對于BCG難治型的NMIBC患者，GEM是潛在的替代療法。

盡管此Meta分析有著嚴格的納入、排除標準和統計學處理，但仍然存在一定的局限性：（1）樣本量不足，在分析個別指標時所納入的樣本量和研究相對較少，使結果證據力度較低；（2）灌注后患者的體位、膀胱灌注時間，患者其他的輔助治療是不可控制的混雜因素；（3）納入的研究雖然均是RCT，但仍缺乏高質量、大樣本的RCT，結果說服力弱；（4）所納入研究多為單一國家單中心研究，缺乏一定代表性。

綜上所述，基于目前的循證醫學證據，選擇GEM進行膀胱內灌注化療可明顯降低NMIBC復發率，在灌注后毒副作用方面，GEM和MMC均可引起化療相關的毒副作用，但GEM所產生的毒副作用發生率更低，使患者的接受性更高，是安全有效的抗腫瘤化療藥物。對于低危的NMIBC，使用MMC進行BIC仍是重要的治療手段，但MMC可能會引起更多的膀胱刺激征、消化道反應和疼痛等其他毒副作用，臨床醫師需根據患者的基礎情況進行化療藥物選擇。此項Meta分析的結論需要更大樣本量、設計更嚴謹的多中心RCT來證明。

作者貢獻：李云祥、伍季進行文章的構思與設計；彭磊進行研究的實施與可行性分析，撰寫論文；蒙春楊進行數據收集、整理；李金澤進行統計學處理，結果的分析與解釋；韋堂墻進行論文的修訂；趙攀負責文章的質量控制及審校；李云祥、李進銘對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。