加味四物二仙湯治療卵巢儲備功能減退臨床研究

邱美江，謝秀梅

(柳州市婦幼保健院 廣西科技大學附屬婦產醫院、兒童醫院，廣西 柳州 545001)

卵巢儲備功能是指卵巢內留存的卵子數量和質量，卵子數量減少，卵母細胞質量下降，則發生儲備功能減退(Diminished ovarian reserve，DOR)，導致女性生殖內分泌功能紊亂，生殖能力下降[1]。其主要臨床癥狀為40歲以下的女性出現月經延后、經量減少、閉經等月經改變，卵子質量下降導致胚胎著床率降低，流產率增加，嚴重者繼發不孕[2-3]。西醫通過外源性激素調整月經周期，調節HPO軸功能的激素替代療法[4-5]。對有生育要求的DOR患者進行誘導排卵[6]。但是，臨床研究發現長期使用激素療法會導致患者血栓形成，增加心臟疾病及乳腺癌的發生率[7]。方劑、中成藥及針灸辨證治療卵巢儲備功能下降臨床已有大量應用，療效肯定且無明顯副作用報道[8-10]。鄭偉等[11]認為卵巢儲備功能下降的病機無外虛實兩端，虛者系腎虛為主，多臟腑功能失調并見，精氣血不足致胞宮失養；實者因氣血津液輸布代謝異常，引起氣滯、瘀血、痰飲瘀滯致胞脈不通。筆者臨床所見此病臨證以腎虛肝郁血瘀為主，采用四物二仙湯加減化裁效果良好，遂選取80例患者進行對照研究，分析加味四物二仙湯治療卵巢儲備功能減退的有效性和安全性及其對患者激素分泌、卵巢血流和竇狀卵泡的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年8月于我院就診確診為卵巢儲備功能下降的患者80例。西醫診斷參照《生殖內分泌學》[12]中DOR的診斷標準；中醫證候診斷標準主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[13]關于“月經后期” “經期延長”的相關內容制定。所有入組患者均已婚，年齡<40歲，屬腎虛肝郁血瘀型，剔除合并生殖器官器質性病變及合并多囊卵巢綜合征等其他內分泌疾病者。經院倫理委員會批準并獲得患者知情同意后，采用分層區組隨機化方法，將80例患者分為兩組，每組各40例。觀察組年齡(34.31±4.85)歲，病程(1.06±0.27)年；對照組年齡(32.88±5.12)歲，病程(1.23±0.41)年，兩組年齡、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：口服坤泰膠囊(國藥準字Z20000083)，藥物組成為：熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓，4粒/次，3次/d，連續服用3個月經周期。

1.2.2 觀察組：采用加味四物二仙湯加減，藥物組成為：仙茅、仙靈脾、當歸各10 g，巴戟天、鹿角霜、白芍各12 g，川芎9 g，熟地15 g，知母、黃柏各6 g，甘草5 g。隨癥加減，熱象較明顯者酌減仙茅藥量；腎精虧損明顯者酌加枸杞子12g、菟絲子15 g等；瘀血日久、經色暗沉結塊者加三棱、莪術各10 g，丹參15 g；腎陰虛明顯者加女貞子、旱蓮草各12 g；腰部酸痛明顯者加續斷15 g，生杜仲、牛膝各12 g；氣滯胸痛腹脹者加香附10 g、延胡索12 g；神疲乏力明顯者加生黃芪15 g、陳皮9 g。每日1劑，水煎400 ml，分早晚2次溫服，每次200 ml，連服4周1個月經周期后根據癥狀調方，共治療3個月經周期。

1.3 觀察指標及療效評定 記錄患者治療期間不良反應及治療前后月經周期和月經量的變化。所有患者均于治療前和治療3 個周期后，于月經第2～4天，采空腹靜脈血，檢測血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》的量化評分原則對患者月經延后、經期縮短、經量減少、少腹疼痛、經暗有血塊、腰膝酸軟、潮熱盜汗、煩躁易怒、頭暈耳鳴、性欲減退、陰道干澀等癥狀進行評分，記錄治療前后中醫癥狀積分變化。分別于治療前和治療3個周期后，行經陰道彩色多普勒超聲檢測卵巢血流和卵巢竇狀卵泡(Antral follicle，AF)數量，卵巢動脈收縮期峰值流速(Peak systolic velocity,PSV)連續測量3次，卵巢動脈舒張末期流速(End-diastolic flow velocity，EDV)連續測量3次，取左側和右側卵巢3次測量的平均值。計算阻力指數(Resistance Index,RI)。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后月經變化 見表1。治療前兩組月經后期人數占比以及經量減少人數占比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組月經后期7～14 d及月經后期>14 d患者占比均降低，與同組治療前及對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組月經量減少大于1/2和小于1/2患者占比均降低，與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后月經變化[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較 觀察組中醫癥狀積分(24.38±6.45)分，對照組中醫癥狀積分(25.26±5.29)分，兩組治療前中醫癥狀積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。服藥3個月經周期后，兩組癥狀積分均下降。治療后觀察組中醫癥狀積分(9.33±3.27)分，低于對照組的(16.73±5.02)分，兩組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后血清性激素指標比較 見表2。治療前，兩組間FSH等3項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。LH和E2在治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組FSH均下降，觀察組FSH降至(12.07±2.29)mIU/ml，低于對照組，組間差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清性激素指標比較

2.4 兩組患者治療前后卵巢血供和竇狀卵泡數變化 見表3。治療前，兩組間PSV、EDV、RI和竇狀卵泡數比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組的PSV和EDV均上升，觀察組治療后PSV、EDV與對照組比較均明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組RI指數低于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組卵巢竇狀卵泡數量高于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后卵巢血供和竇狀卵泡數比較

3 討 論

卵巢儲備功能下降在古籍中無對應的病名，該病的主要異常表現是月經異常、生育能力下降，屬于中醫學中“經閉不通”“血滯”等范疇[14]。其病因除稟賦不足，外感淫邪外，現代人更可能由于七情內傷、生活失度。現代社會生活節奏快、競爭激烈、身體精神壓力陡增。女性的心理調節能力差，憤怒焦慮等情志損傷更為嚴重[15]。

卵子是腎所藏之“陰精”，卵子排出依賴于腎陽的鼓動作用，腎陽虧虛，不能鼓舞腎陰滋育[16]。加味四物二仙湯用仙茅、仙靈脾、巴戟天溫壯腎陽，行推動之力，鹿角霜溫補督脈，調理沖任，滋陰填精以補血氣，剛柔相濟，則陽氣自復，陰精自生。腎虛久病致瘀，血運行不利而瘀滯沖任、胞脈。瘀血既是病理產物又是致病因素，影響了卵子的發育、排出以及受精卵的著床。四物二仙湯用當歸、白芍補肝養血；川芎活血行氣，下調經水，中開郁結；熟地滋腎水封填骨髓補益真陰且利血脈；方中加知母、黃柏以制仙茅、仙靈脾之燥且可滋腎陰；甘草調和諸藥，諸藥合用而溫陽補血解郁，調理沖任。

本研究發現，與對照組相比，觀察組不僅患者月經后期、月經減少得以改善，中醫癥狀積分降低，而且治療后血清促竇狀卵泡成熟激素明顯降低。FSH是垂體前葉嗜堿性細胞分泌的一種糖蛋白激素，可促進各階段卵泡顆粒層細胞增生分化[17]。當卵巢功能減退時，卵巢的分泌功能下降，卵巢反應不良導致垂體分泌更多的促性腺激素FSH作用于卵巢，進而使FSH升高。周笑梅等[18]認為補腎中藥可以通過調整H-P-O軸的功能，從而改善激素的分泌。景彥林[19]觀察了滋腎清心湯對卵巢儲備下降小鼠的影響，檢測了小鼠血清中雌二醇、竇狀卵泡刺激素和抗苗勒管激素水平的變化，發現是通過調節Caspase-3的表達改善DOR小鼠卵巢儲備功能。

卵巢儲備功能減退的核心是卵泡數量的減少，通常認為雙側卵巢的竇狀卵泡數量合計小于7個即影響受孕[20]。本研究也觀察了治療前后竇狀卵泡數量的變化，治療后觀察組卵巢竇狀卵泡數量增加，高于同組治療前和治療后同期對照組。其可能的機制是改善了卵巢的血供，多普勒超聲結果顯示加味四物二仙湯加減治療3個月經周期后卵巢的收縮期峰值流速上升，阻力指數下降。加味四物二仙湯可以改善卵巢儲備功能下降患者月經后期、經量減少、煩躁易怒、陰道干澀等癥狀，降低FSH水平，改善卵巢血供，增加竇狀卵泡數量，治療期間未出現不良反應，安全性良好。