復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合奧氮平治療阿爾茨海默病臨床研究

梁瑞景,梁瑞凱,邱會卿,張立海,耿張燕

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050000;2.河北省老年病醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

阿爾茨海默病為臨床常見腦神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年人群，起病隱匿，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，可見精神、行為失常，且病情漫長，臨床治療難度較大[1]。現(xiàn)階段，臨床治療阿爾茨海默病主要是藥物保守治療，奧氮平為其常用經(jīng)典抗精神藥物，療效肯定，但奧氮平用藥后便秘、腸梗阻風(fēng)險高，且長期單藥不利于藥效維持，使得單一用藥效果欠佳[2]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療阿爾茨海默病取得了一定的效果，中醫(yī)認(rèn)為阿爾茨海默病屬于老年 “呆病”范疇，屬腎虛血瘀、本虛標(biāo)實之證，主要病因為虛、瘀、痰，主要病機(jī)為腎虛血瘀，應(yīng)治以補腎益氣、活血化瘀、通絡(luò)解毒、填精益髓。復(fù)方蓯蓉益智膠囊的主要成分為肉蓯蓉、制何首烏、荷葉、地龍、漏蘆，可活血化濁、益智養(yǎng)肝、健腦增智，臨床多用于血管性癡呆肝腎虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證，但其對阿爾茨海默病患者的作用機(jī)制及效果尚未完全明確[3-4]。故設(shè)立本研究，旨在進(jìn)一步分析復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合奧氮平治療阿爾茨海默病的臨床效果，為患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選擇200例2019年1月至2020年1月于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院就診的阿爾茨海默病患者為研究對象，患者及其家屬均知情同意，以隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組、對照組各100例。聯(lián)合組：男53例，女47例；年齡60～79歲，平均(69.07±2.01)歲；病程1～10年，平均(4.98±0.45)年；文化程度：小學(xué)24例，中學(xué)38例，大學(xué)及以上38例；合并癥：高血壓30例，高血糖28例，高血脂35例。對照組：男55例，女45例；年齡61～80歲，平均(68.98±2.12)歲；病程1～10年，平均(5.02±0.41)年；文化程度：小學(xué)29例，中學(xué)36例，大學(xué)及以上35例；合并癥：高血壓26例，高血糖24例，高血脂30例。兩組性別、病程、文化程度、年齡、合并癥類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)符合《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(二)：阿爾茨海默病診治指南》[5]中阿爾茨海默病的診斷，中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：西醫(yī)疾病部分》[6]中髓海不足證的診斷；②非過敏體質(zhì)，無復(fù)方蓯蓉益智膠囊、奧氮平過敏史者；③年齡60～80歲，且有照顧人員者；④無視力、聽力、言語等障礙及精神異常，不影響量表評定及治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有癲癇病史，腦炎病史者；②血管性癡呆、路易體病等其他原因所導(dǎo)致的癡呆者；③伴腦外傷后遺癥者；④治療前血糖、血脂、血壓控制不佳，或伴嚴(yán)重自身免疫性疾病、惡性腫瘤及心、肺、腎疾病者等。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：接受奧氮平片(國藥準(zhǔn)字H20203557，5 mg/片)口服，初始劑量為5 mg/次，1次/d；治療3 d后增至劑量10 mg/次，1次/d。

1.2.2 聯(lián)合組：在對照組基礎(chǔ)上接受復(fù)方蓯蓉益智膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20194044，0.3 g/粒)口服，1.2 g/次，3次/d。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效：根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：西醫(yī)疾病部分》可將兩組治療6個月后的療效分為臨床控制(神志清醒，生活可自理，疾病相關(guān)癥狀、體征基本消失)，顯效(定向基本健全，但反應(yīng)一般，生活可自理，疾病相關(guān)癥狀、體征改善)，有效(反應(yīng)遲鈍，存有部分智力和人格障礙，生活尚可自理，疾病相關(guān)癥狀、體征有所改善)，無效(未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn))，總有效率=(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 中醫(yī)證候評分：根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：西醫(yī)疾病部分》評估兩組治療前、治療6個月后的言語能力、運動能力、智能評分，均為0～100分，得分越高，臨床癥狀恢復(fù)越良好。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo)：治療前、治療6個月后采集兩組空腹靜脈血3 ml，3500 r/min離心15 min，得血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定兩組血清緩激肽(BK)、β淀粉樣蛋白(Aβ)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平，試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司。

1.3.4 精神行為狀態(tài)評分：治療前、治療6個月后，以日常生活能力量表(ADL)[7]、阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知量表(ADAS-cog)[8]、簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)[9]、阿爾茨海默病行為病理評定量表(BEHAVE-AD)[10]評估兩組精神行為狀態(tài)。ADL為0～100分，得分越低，生活能力、日常生活習(xí)慣越差；ADAS-cog為0～75分，得分越低，認(rèn)知受損越輕；MMSE為0～30分，得分越低，認(rèn)知功能越差；BEHAVE-AD為0～75分，得分越低，認(rèn)知受損越輕。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 見表1。治療6個月后，聯(lián)合組總有效率為94.00%，高于對照組的85.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組中醫(yī)證候評分比較 見表2。治療后，兩組言語能力、運動能力、智能評分均高于治療前，聯(lián)合組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組中醫(yī)證候評分比較(分)

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 見表3。治療后，兩組血清BK、Aβ、IL-6、IL-1β水平均低于治療前，聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組精神行為狀態(tài)評分比較 見表4。治療后，兩組ADL、MMSE評分高于治療前，且聯(lián)合組高于對照組(均P<0.05)；兩組ADAS-cog、BEHAVE-AD評分低于治療前，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 兩組精神行為狀態(tài)評分比較(分)

3 討 論

近年來阿爾茨海默病的發(fā)生率逐年增加，但其發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，大多學(xué)者[11-13]認(rèn)為其主要誘發(fā)因素包括年齡增大、應(yīng)激反應(yīng)、代謝異常、基因突變及遺傳等，神經(jīng)元變性或死亡，進(jìn)而誘發(fā)精神行為異常。現(xiàn)階段，阿爾茨海默病尚無特效療法，多以藥物對癥治療以緩解患者臨床癥狀。奧氮平安全、有效，可拮抗D2、D3、D4、α2、5-羥色胺2受體，選擇性作用于中腦邊緣系統(tǒng)，可促進(jìn)前額葉皮質(zhì)乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而發(fā)揮抗精神病作用，同時改善患者認(rèn)知功能，但無法從根本上完全治愈患者，對認(rèn)知功能的改善作用有限[14]。而中藥復(fù)方制劑治療阿爾茨海默病則遵循了中醫(yī)傳統(tǒng)理論整體觀念，可多系統(tǒng)、多靶點、多環(huán)節(jié)對患者的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，優(yōu)勢顯著，本研究在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上予以復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療，療效顯著[15]。

阿爾茨海默病的病位在腦竅，腎精盈虧與患者病情的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，《靈樞·經(jīng)脈篇》載：“人始生，先成精，精成而后腦髓生”，《靈樞·海論》載：“腦為髓之海……髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒……”，進(jìn)一步說明腎精衰竭，不能充養(yǎng)可致腦髓之不足；同時，腎藏精，精血同源，一旦腎精久虧，可致血失化源而形成瘀血，而瘀血阻滯腦絡(luò)清竅，可致臟腑不得榮養(yǎng)而加重腎虛，亦可致使元神失養(yǎng)而愈加癡呆[16]。因此，中醫(yī)治療阿爾茨海默病應(yīng)注意補腎、填精、益氣、活血、化瘀等。復(fù)方蓯蓉益智膠囊中肉蓯蓉可補腎陽、益精血；制何首烏可養(yǎng)血滋陰、安神活絡(luò)；荷葉可升發(fā)清陽、收澀化瘀；地龍、漏蘆可清熱祛風(fēng)、解毒化瘀、活血通絡(luò)，有助于清除腦中瘀毒，改善臟腑功能；全方補而不滯，溫而不熱，標(biāo)本兼治，共奏益腎、益精、活血、養(yǎng)血、化瘀之功，可有效健腦增智[17]。汪元浚等[18]研究亦指出，中藥復(fù)方蓯蓉益智膠囊輔助治療可提高老年癡呆癥臨床療效，有效改善其臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后，聯(lián)合組總有效率及言語能力、運動能力、智能、ADL、MMSE評分高于對照組，ADAS-cog、BEHAVE-AD評分低于對照組，進(jìn)一步說明復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合奧氮平可有效改善阿爾茨海默病患者中醫(yī)證候及精神行為狀態(tài)，療效顯著。

目前，關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的假說眾多，主要為炎癥學(xué)說、Aβ級聯(lián)學(xué)說等，其中，IL-6為臨床常見炎癥介質(zhì)，可激活T、B淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化而促進(jìn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)；IL-1β則為促炎因子，可加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重神經(jīng)損傷，二者水平升高均可促進(jìn)阿爾茨海默病的病情進(jìn)展。BK為激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的代謝物，可影響患者注意力、定向力、計算力、回憶能力等，其水平升高可加重神經(jīng)退行性病變而促進(jìn)阿爾茨海默病的病情進(jìn)展。Aβ則為老年斑的主要成分，其表達(dá)水平升高可加重腦血管損害，同時促使大量炎性因子激活，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)纖維纏結(jié)等。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后，聯(lián)合組血清BK、Aβ、IL-6、IL-1β水平低于對照組，提示復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合奧氮平治療阿爾茨海默病可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，控制病情進(jìn)展，與李海等[19]研究所得相似。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[20]指出，復(fù)方蓯蓉益智膠囊中肉蓯蓉含肉蓯蓉甙，可增加氧自由基清除酶活性，抑制脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，有效防止腦萎縮，有助于抗衰老、增強(qiáng)記憶力；制何首烏含蒽醌類化合物，可抑制單胺氧化酶活性而降低腦內(nèi)脂褐質(zhì)分泌，同時抑制腦部炎癥反應(yīng)，有助于減輕腦組織損傷而保護(hù)神經(jīng)功能；漏蘆含揮發(fā)油、皮甾酮類化合物，抗氧化作用明顯，可有效保護(hù)缺氧狀態(tài)的腦功能，亦可調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能，進(jìn)而減輕神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)纖維纏結(jié)等。

綜上，復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合奧氮平治療阿爾茨海默病可有效降低患者血清BK、Aβ、IL-6、IL-1β水平，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，有效控制病情進(jìn)展，進(jìn)而改善患者中醫(yī)證候及精神行為狀態(tài)，療效顯著。