補陽還五湯加減聯合激光治療糖尿病性黃斑水腫臨床研究

王紅燕,朱衛華,劉小峰

(北京中醫醫院順義醫院,北京101300)

黃斑水腫是糖尿病患者的主要并發癥之一，糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)是全世界20～74歲人群視覺障礙和失明的主要原因[1]。近年來，糖尿病的發病率明顯升高且呈年輕化趨勢而越來越受到關注。據相關流行病學研究提示，我國2010年和2011年的研究顯示，DME的患病率分別為9.4%和43.1%[2]。目前，臨床并無特效措施治療DME，常采用玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子藥物、糖皮質激素、激光光凝等方法治療，其中玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子藥物治療DME效果較好，但需多次注射，易誘發各種并發癥及不良反應，在臨床應用時具有一定的局限性。激光光凝是目前治療DME引起的視力障礙的標準治療手段，可以阻止該類患者視力的進一步惡化[3-4]。但是，經激光光凝治療的患者中有13%對治療無反應，并且存在進行性視力喪失的風險[3]。因此，需要一種不僅可以阻止進行性視力喪失，而且能夠改善我國DME患者視覺障礙的快速有效的治療方法。近年來，中醫藥治療DME取得了不錯的成績，中醫藥在治療局部并發癥的同時，采用整體調理全身，可起到綜合治療的作用[5]。基于此，本研究將探討補陽還五湯加減聯合激光對于DME的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入了2017年1月至2018年12月在我院眼科接受治療的糖尿病性黃斑水腫患者146例，將患者隨機分為對照組和治療組各73例，分別接受激光治療和補陽還五湯加減聯合激光治療，然后進行為期12個月的隨訪。治療組男30例，女43例；年齡48～69歲，平均(57.83±6.29)歲；病程3個月至5年，平均(2.38±0.29)年；分型：26例彌漫水腫型，20例囊樣水腫型，27例并發視網膜脫離型。對照組男31例，女42例；年齡48～68歲，平均(57.79±6.19)歲；病程4個月至5年，平均(2.41±0.31)年；分型：26例彌漫水腫型，21例囊樣水腫型，26例并發視網膜脫離型。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究已經我院醫學倫理委員會批準。

西醫診斷標準：所有患者均有明確的糖尿病病史，且符合《糖尿病眼病》[6]中的診斷標準；眼底后極部黃斑區視網膜水腫，伴硬滲、出血斑等；檢查：光相干斷層掃描提示黃斑區及周圍視網膜增厚或視網膜層間存在囊腔；眼底熒光素血管造影可見黃斑區視網膜及周圍造影后期伴熒光素滲漏，呈局灶性。

中醫診斷標準：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中氣陰兩虛夾瘀型消渴目病的診斷標準制定。主癥：眼外觀端好，視物昏花，目睛干澀，倦怠乏力，氣短懶言，五心煩熱，口干咽燥；次癥：面色晦暗，少津，舌體胖大伴齒痕，舌紅，脈細數。

病例納入標準：符合上述診斷標準；≥18歲；均知情同意且簽訂知情同意書者；精神正常且依從性較好者。排除標準：屈光間質不清，不能查明眼底者；收縮壓>160 mmHg或舒張壓>100 mmHg；伴發其他眼病，導致晶狀體或玻璃體混濁而影響眼底檢查、青光眼、葡萄膜炎、視網膜脫離等患者；對本研究藥物過敏者；心肝腎功能等重要臟器功能異常者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：對照組患者均先給予降壓、降糖、控制血脂等基礎治療，并給予激光光凝治療，所有病人術前予充分散瞳、眼球表面麻醉，常規進行眼底血管熒光造影檢查(FFA)，操作醫師閱讀眼底熒光造影片。在黃斑中心500 μm以外作C形或環形光凝。激光參數：光斑直徑100 μm，能量80～150 mW，時間0.1 s，總數100～200個，以淡灰色光斑為宜(即Ⅰ級光斑)。每次300～400點。每隔7 d 1次。1個月為1個療程，連治3個療程。

1.2.2 治療組：治療組在對照組治療的基礎上給予補陽還五湯加減治療。組方：生黃芪、生地、山藥、玄參、茯苓各15 g，赤芍10 g，桃仁、紅花各5 g，蒼術、當歸、地龍各9 g，川芎6 g。水煎服，日1劑，早晚服用，每次100 ml，餐后內服。1個月為1個療程，共3個療程。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定。顯效：治療后，視力明顯升高，眼底水腫、滲液、出血等臨床癥狀均消失；有效：視力有所好轉，眼底水腫、滲液、出血等臨床癥狀均有所改善；無效：上述癥狀均無改善或加重。總有效率=顯效率+有效率。②中醫證候積分：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對其主癥及次癥進行評分，其中主癥根據無、輕、中、重進行評分，評分為0～6分，滿分為0～42分；次癥根據無、輕、中、重進行評分，評分為0～3分，滿分為0～15分。得分越高則患者病情越嚴重。③最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑中心凹下脈絡膜厚度(Subfoveal choroidal thickness，SFCT)及黃斑中心凹下視網膜厚度(Central macular thickness，CMT)。BCVA：采用ETDRS視力檢測，設患者距視力表2 m處正確認出字母數為A個，若A≥20個，視力得分為(A+15)分；若A<20個，需患者在1.5 m處辨認，若認出字母數為B個，視力得分為(A+B)分。SFCT及CMT:CMT采用德國海德堡光學相干斷層掃描儀進行掃描，并選擇EDI技術對SFCT及CMT進行掃描。均掃描3次，取平均值。④脂聯素(Adiponectin，APN)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)：分別在治療前后，抽取患者清晨空腹周靜脈血3～5 ml，離心后置于-30 ℃冰箱內保存備用，APN、Hcy、IL-6均采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法檢測，由武漢新啟迪生物科技有限公司提供試劑盒，需嚴格按照說明進行操作。⑤安全性分析：分別在治療前后對患者血尿常規、肝腎功能進行檢查，并記錄不良反應。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 見表1。治療前，兩組中醫證候積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫證候積分均較治療前降低，與對照組相比，研究組中醫證候積分更低，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(分)

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。治療后，研究組臨床療效高于對照組(97.26%與86.30%)，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.3 兩組患者治療前后BCVA、SFCT、CMT比較 見表3。治療前，兩組BCVA、SFCT、CMT比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組BCVA較治療前升高，SFCT、CMT均較治療前降低，與對照組相比，研究組BCVA更較高，SFCT、CMT均更低，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后BCVA、SFCT、CMT比較

2.4 兩組患者治療前后APN、Hcy、IL-6濃度比較 見表4。治療前，兩組APN、Hcy、IL-6比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組APN濃度較治療前升高，Hcy、IL-6均較治療前降低，與對照組相比，研究組APN濃度更高，Hcy、IL-6均更低，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后APN、Hcy、IL-6濃度比較

2.5 兩組安全性分析比較 治療6個月后，兩組血尿常規、肝腎功能均正常。研究組出現1例結膜出血，1例干眼癥，1例玻璃體出血，不良反應發生率為4.11%(3/73)；對照組出現1例一過性高眼壓，2例結膜出血，2例干眼癥，1例玻璃體出血，不良反應發生率為8.22%(6/73)。兩組不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

在中醫學中將糖尿病性黃斑水腫歸屬于“消渴目病” “消渴內障”等范疇，其認為該病的病因病機為消渴病日久，陰液耗傷，血津液化源不足，氣陰兩虛，熱盛虛火上犯于目，燔灼目絡，脾虛則健運失司，濕從中生，積聚成痰；氣陰耗損則脈道不充，目絡瘀滯，形成瘀血；痰瘀互結，壅阻目竅則發為該病。以陰虛為本，燥熱、瘀血為標。因此，治則應采用養陰生津、補氣活血、通絡明目。補陽還五湯出自古代名醫王清任的《醫林改錯》[8]，具有補氣通絡活血之功效。因此，本研究采用補陽還五湯加減聯合激光治療糖尿病性黃斑水腫。

本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組中醫證候積分更低，而臨床療效更好，說明補陽還五湯加減聯合激光可有效改善糖尿病性黃斑水腫患者臨床癥狀，提高臨床療效。這可能是由于補陽還五湯中生黃芪具有滋養后天之氣，滋養氣血之功效；當歸是血中圣藥，具有活血化瘀、補血養血之功效；生地具有清熱涼血、養陰生津之功效；紅花具有活血化瘀、通經、清熱解毒之功效；川芎具有活血化瘀、通氣之功效；地龍具有清熱通絡之功效；玄參具有清熱涼血，滋陰降火，解毒散結之功效；山藥具有健脾補氣之功效；赤芍具有活血化瘀、清熱涼血之功效；蒼術具有燥濕健脾、清熱解毒之功效；桃仁具有活血祛瘀之功效；茯苓具有滲濕利水之功效。諸藥合用共達補氣活血、養陰生津、化瘀通絡、清熱明目之功效。因此，補陽還五湯加減聯合激光可改善視網膜缺血缺氧狀態，緩解黃斑水腫，從而提高效果。

姚月蓉等[9]研究證實，中藥湯劑可有效改善視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫患者視力水平，降低黃斑中心凹厚度水平。鄭瑜等[10]研究也證實，中藥聯合577 nm閾下微脈沖激光治療糖尿病黃斑水腫可有效改善其視力功能，降低黃斑中心凹視網膜厚度。本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組BCVA更較高，SFCT、CMT均更低，說明補陽還五湯加減聯合激光可有效提高糖尿病性黃斑水腫患者視力水平。APN是負性調節因子之一，由脂肪細胞分泌，其可通過血管與內皮細胞膠原相結合，并沉積在損傷的動脈壁上，可誘發炎癥反應[11]；另外,APN可增加胰島素敏感性，與胰島素抵抗呈負相關，與TNF-α抑制缺氧誘導的視網膜血管增殖密切相關。Hcy在機體內呈高水平時會誘導血管內皮損傷，引發血管平滑肌增生，對機體凝血造成破壞和導致纖溶失衡，導致低密度脂蛋白膽固醇氧化修飾，與疾病的發生發展密切相關[12]。IL-6是一種重要的炎性因子，在糖尿病性黃斑水腫中可誘導血管內皮生長因子表達，進而誘發血管滲漏[13-14]。已有學者證實[15]，IL-6與血管內皮生長因子呈正相關。因此，本研究對補陽還五湯加減聯合激光治療糖尿病性黃斑水腫患者APN、Hcy、IL-6進行分析，結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組APN更高，Hcy、IL-6均更低，提示補陽還五湯加減聯合激光治療糖尿病性黃斑水腫，可有效提高APN，降低Hcy、IL-6，從而保護血管內皮功能，降低炎癥反應。經現代藥理學研究證實，生地具有降血糖、保護神經、保護心臟、抗真菌、抗腫瘤的作用[16]；黃芪具有抗炎、抗腫瘤、清除氧自由基、改善胰島素抵抗、促進細胞增殖和抗細胞凋亡等多種藥理作用[17]；山藥具有提高免疫功能、降血糖、降血脂、抗氧化、抗突變、促進腎臟再生修復、調節酸堿平衡等藥理作用[18]；蒼術增強機體免疫力、抗病毒、抗應激等作用；玄參具有抗病原微生物、抗炎作用,且可影響心血管系統；地龍具有抗血栓、抗癌、抗氧化、免疫調節等作用[19]；茯苓具有免疫調節、利尿、保肝、抗氧化、抗病毒等藥理作用[20]。諸藥合用具有提高免疫力、抗菌消炎、降血糖、降血脂、抗氧化的作用。因此，補陽還五湯加減聯合激光治療糖尿病性黃斑水腫可達到保護血管內皮功能，降低炎癥反應的作用。本研究進一步對糖尿病性黃斑水腫患者的安全性進行分析，結果顯示，治療6個月后，兩組血尿常規、肝腎功能均正常，兩組不良反應比較無統計學差異，說明補陽還五湯加減聯合激光治療糖尿病性黃斑水腫，不會對患者肝腎功能造成損傷，且不會增加不良反應，安全性高。

綜上所述，補陽還五湯加減聯合激光對于糖尿病性黃斑水腫的臨床療效優于單純激光治療，可提高其視力水平，且可保護血管內皮功能，降低炎癥反應，不良反應少，安全性好，可在臨床應用。