參苓白術散加減防治2型糖尿病用二甲雙胍致胃腸道反應臨床研究

覃 琴，謝倩蕓，何利黎，余 洋

（重慶市江北區中醫院，重慶 400020）

二甲雙胍是目前使用較廣泛的降糖藥，其使用率隨著糖尿病患病率的不斷增長而升高。除了控制血糖外，二甲雙胍還具有減重、心血管保護及抗腫瘤、抗衰老等作用，從而改善糖尿病的預后［1］。目前限制二甲雙胍使用的因素主要為胃腸道副作用［2-3］，2017年，筆者收集了二甲雙胍引起腹瀉的2型糖尿病患者64例［4］，隨機分為對照組與治療組。對照組在基礎治療前提下予二甲雙胍控制血糖，治療組在基礎治療及二甲雙胍治療上加用參苓白術散，結果發現治療組患者大便次數及性狀、空腹血糖、餐后2h血糖、中醫證候積分等方面均優于對照組。為進一步擴大樣本觀察，驗證參苓白術散針對二甲雙胍引起胃腸道反應的有效性，本研究將樣本量擴大至200例，進一步觀察參苓白術散針對二甲雙胍所致的胃腸道反應脾虛濕盛型的有效性，報道如下。

1 標 準

西醫診斷標準：參照WHO1999年公布的2型糖尿病（T2DM）診斷標準。明確診斷為T2DM，近期曾應用或正在應用二甲雙胍，出現大便的質地改變，以及大便次數增多；同時排除其他因素引起的胃腸道不適如慢性腹瀉、食物中毒、糖尿病自主神經功能紊亂等。

中醫診斷標準：符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］。有口渴多飲，消谷善饑，尿多而甜，形體漸瘦等癥狀。脾虛濕盛證辨證標準：主癥為大便不成形或稀溏，大便次數增多。次癥為食欲不振，納差，腹脹，脘腹不適，惡心欲吐，形寒肢冷，疲倦乏力，肢體困重。

中醫癥狀量化評分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］中“中藥新藥治療泄瀉的臨床研究指導原則”制定，并結合臨床實際情況擬定。主癥以病情的無、輕、中、重分為4級，積分分別為0分、2分、4分、6分。次癥以病情的無、輕、中、重分為4級，積分分別為0分、1分、2分、3分。舌苔及脈象異常情況以有、無分別僅做參考，不參與評分。具體評分細則見下表。

主癥大便性狀大便次數0分（-）：正常2分（+）：大便不成形4分（++）：大便稀溏6分（+++）：稀水樣便0分（-）：正常2分（+）：每日3～5次4分（++）：每日6～10次6分（+++）：每日大于10次次癥食欲不振，納差腹脹，脘腹不適0分（-）：食欲可1分（+）：食欲較差，食量減少量低于平時的1/2 2分（++）：食欲很差，食量減少到平時的1/2 3分（+++）：食欲極差，食量減少到沒有平時的1/2 0分（-）：無1分（+）：偶有輕微的腹脹不適2分（++）：腹脹不適較重，但能忍受，不影響日常生活工作3分（+++）：腹脹不適很重，難以忍受，會影響日常生活工作惡心欲吐 形寒肢冷0分（-）：無1分（+）：偶有惡心，無物吐出，每天≤2次2分（++）：經常惡心，每天2～4次，時吐涎沫或食物殘渣3分（+++）：明顯惡心，每次多伴嘔吐，吐出食物殘渣0分（-）：無1分（+）：稍顯怕冷及肢冷，怕進涼食，喜暖，不需要加衣服。2分（++）：畏寒，喜按喜暖，進涼食則易患病，較常人稍多加衣被3分（+++）：怕冷及肢冷不能緩解，明顯較常人多加衣被疲倦乏力 肢體困重0分（-）：無1分（+）：疲倦乏力一般，可堅持日常活動2分（++）：疲倦乏力明顯，勉強堅持日常活動3分（+++）：極度疲倦乏力，渾身無力，不愿任何活動0分（-）：無1分（+）：偶有肢體困重，1h內可自行緩解2分（++）：每天經常感到肢體困重，輕度影響工作，2-3h才能緩解3分（+++）：每天持續感到肢體困重，明顯影響工作，休息也難以緩解

納入標準：①符合西醫及中醫診斷標準；②年齡18周歲以上，80周歲以下；③有較好的依從性，能按要求隨訪；④簽署試驗同意；⑤醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：①不符合診斷標準；②經檢查為消化道的疾病引起的腹瀉、腹脹等不適；③排除服用阿卡波糖等降糖藥以及糖尿病導致的胃腸功能紊亂；④經查為食物中毒、甲亢、痢疾甚至腫瘤等其他全身性的疾病引起的腹部不適；⑤經查有嚴重的心腦疾病比如心梗、腦梗以及嚴重的肝腎衰竭等危重情況；⑥對參苓白術散方中的中藥過敏。

2 臨床資料

共200例，均為2018年8月至2020年10月江北區中醫院門診及住院的T2DM患者，服用二甲雙胍導致腹瀉、腹脹、惡心嘔吐等胃腸道不適，辨證屬脾虛濕盛證。按照隨機數字表法分為治療組和對照組各100例。對照組男46例，女54例；年齡47～80歲，平均（56.38±7.07）歲；糖尿病病程1～15年，平均（7.05±1.05）年。治療組男52例，女48例；年齡47～80歲，平均（60.38±6.07）歲；糖尿病病程1～15年，平均（7.05±1.05）年。兩組性別、年齡、病程等比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

3 治療方法

兩組均進行基礎治療。根據中國《T2DM防治指南》［6］綜合給予DM飲食、運動、教育，停止服用其他引起胃腸道副作用、止瀉及調節腸道菌群（如雙歧桿菌片等）的藥物。除阿卡波糖等也可以引起消化道反應的降糖藥之外，可以選擇聯合使用其他降糖藥。對于合并其他疾病的患者，在不使用引起胃腸道反應藥物的基礎上維持原治療方案不變。

對照組在基礎治療上，以二甲雙胍片850mg、po、qd起始，1周后根據血糖水平逐漸加量，隨餐服用或餐后服用。治療期間觀察療效2周，結束治療后跟蹤隨訪4周。

治療組在基礎治療上，用參苓白術散（蓮子肉10g，薏苡仁15g，砂仁10g，桔梗10g，白扁豆15g，白茯苓20g，人參20g，炙甘草6g，白術20g，山藥20g，隨證加減藥物，水煎服）100mL、po、tid加二甲雙胍片850mg、po、bid，1周后根據血糖水平逐漸加量。治療期間觀察療效2周，結束治療后跟蹤隨訪4周。

4 觀察指標

大便次數及性狀，1周1次檢測大便常規、空腹及餐后2h血糖變化、中醫證候積分的變化。記錄用藥期間出現的副作用以及損傷體內主要臟器的不良反應事件。

用SPSS21.0統計分析軟件，計數資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗。

5 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］。臨床痊愈：大便性狀或次數基本正常，或中醫癥狀積分之和減少大于等于89%。顯效：大便每天2～3次，大便成形，或稀溏但是每天1次，或癥狀積分之和減少69%～88%。有效：大便次數及性狀有所好轉，或癥狀積分之和減少29%～68%。無效：大便次數及性狀未改變，或癥狀積分之和減少小于28%。

6 治療結果

兩組治療前后大便次數、性狀評分比較表1。

表1 兩組治療前后大便性狀、次數評分比較 （分，±s）

表1 兩組治療前后大便性狀、次數評分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

癥狀 組別 例 治療前 治療后大便性狀 治療組 100 3.90±0.86 2.55±0.98*對照組 100 3.66±0.88 2.60±0.98*大便次數 治療組 100 4.64±1.05 3.41±1.06*△對照組 100 5.04±2.08 4.32±1.12*

兩組治療前后FPG和2hPG水平比較見表2。

表2 兩組治療前后FPG和2hPG水平比較 （mmol/L，±s）

表2 兩組治療前后FPG和2hPG水平比較 （mmol/L，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

項目 組別 例 治療前 治療后FPG 治療組 100 7.54±1.68 6.88±0.82*對照組 100 7.38±1.96 6.74±0.96*2hPG 治療組 100 9.80±2.03 8.75±1.05*△對照組 100 9.78±2.11 9.05±1.69*

兩組治療前后中醫癥狀總積分比較見表3。

表3 兩組治療前后中醫癥狀總積分比較 （分，±s）

表3 兩組治療前后中醫癥狀總積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 治療前 治療后治療組 100 15.23±4.13 8.06±3.62*△對照組 100 14.53±3.94 11.26±3.20*

兩組綜合療效比較見表4。

表4 兩組綜合療效比較 例（%）

7 討 論

關于二甲雙胍導致腹瀉等副作用的原理，目前只有假想的理論，主要有5-羥色胺（5-HT）的升高、膽鹽吸收不良、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的增高以及腸道菌群變化等。5-HT是一種神經傳遞物質，它可以分泌高血糖素樣肽，導致膽鹽吸收不佳；同時能引起胃腸道平滑肌的收縮劇烈，使胃腸道的張力增大，進而導致腹瀉。二甲雙胍不耐受癥狀主要表現為惡心、腹脹和腹瀉，這與5-HT引起腸道癥狀較為一致，主要是由于二甲雙胍與5-HT3受體選擇性激動劑結構高度重合，從而服用后在部分患者體內激活受體分泌5-HT，可產生類似致腹瀉癥狀［7］。溫雯等［8］研究發現，在服用二甲雙胍的小鼠治療前后比較中，腹瀉組服用二甲雙胍后空腹5-HT水平高于另外一個無腹瀉組，提示二甲雙胍跟5-HT之間的特殊關系，可能與發生腹瀉的原因有關。

如果人體內膽汁代謝異常，膽鹽占比升高，油脂類食物吸收不良，就會引起臨床上常見的吸收性腹瀉。Scarprllo JH［9］的研究結果顯示服用二甲雙胍后糞便中膽鹽百分比提高，液體成分增多，提示二甲雙胍可能通過抑制回腸膽汁鹽的重吸收導致結腸膽鹽濃度升高，進而導致胃腸功能紊亂。也有認為服用二甲雙胍后增加管腔膽汁鹽濃度會有滲透作用，進而導致了腹瀉［10］。

GLP-1通過胃腸道或中樞神經系統作用于胃腸道發揮抑制胃排空和腸道運動的作用［11］，對小鼠的研究表明 二甲雙胍增加了大腸前體蛋白如前胰高血糖素和胰 高血糖素的表達，并增加GLP-1的產生和分泌［12］，由此引起惡心、腹脹等胃腸道反應；此外，二甲雙胍能夠調節腸道菌群、增加益生菌如布勞特菌和糞腸桿菌的數量［8］，使雙歧桿菌和擬桿菌數量明顯增多，腸球菌數量減少，表明其可能通過調整腸道菌群的結構起到了治療糖尿病的效果［13-14］。Forslund等［15］研究發現應用二甲雙胍的2型糖尿病大腸桿菌增加，引起致病因子和氣體代謝基因增多，腸道微生物群的變化還可以導致膽汁酸水平增加，二甲雙胍的胃腸道副作用可能與此有關。

參苓白術散有益氣健脾，滲濕止瀉之功，藥理研究表明，其可通過調節胃腸激素水平（如5-HT），加強營養物質吸收，減輕惡心、腹脹、腹瀉等癥狀［16］。吳旭芝等［17］研究參苓白術散可降低二甲雙胍所致腹瀉T2DM患者5-HT水平，減少大便次數，緩解腹脹、腹瀉癥狀，改善胃腸功能。研究發現，參苓白術散可以減少小鼠泄瀉的多個項目，包括每天糞便次數減少等級降低，能從稀便降為糞便稀溏或者是不成形等等，機理在于降低了VIP激素，因而可以減輕腹瀉的癥狀［18］。雷英等［19］在肉眼及顯微鏡下觀察脾虛小鼠，發現腸壁的細胞表面跟正常小鼠有很大區別。經過服用中藥參苓白術散后腸壁會逐漸恢復成接近健康小鼠的小腸結構，這表明該中藥對小鼠的腸細胞組織結構有修復作用，所以能改善腹瀉的癥狀。參苓白術散可通過調節腸道菌群而止瀉，丁維俊等［20］給脾虛小鼠服用了生大黃后出現泄瀉，灌服參苓白術散后腸道雙歧桿菌、產乳桿菌含量逐漸上升，大腸桿菌等陰性菌群下降到正常水平，由于體內球桿比是1∶10～20，所以陰性桿菌的上升意味著桿菌比值升高，從而說明參苓白術散對脾虛的小鼠有腸道菌群調節的作用。

參苓白術散治療T2DM患者中服用二甲雙胍引起的胃腸道反應有效，可能與5-HT水平降低及調節腸道菌群有關。