健脾壯骨方對骨關節炎患者血清中炎癥細胞因子水平的影響

李子佳，毛 臻

（1.甘肅省人民醫院風濕科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院中醫科，甘肅 蘭州 730000）

骨關節炎是一種關節疾病，該病不僅發生關節軟骨損害，還會累及整個關節。臨床表現以累及手、髖、膝關節為主，本病一般在中年后起病，有文章報道在45 歲以后可能至少會出現一個關節的骨性關節炎改變［1］。骨性關節炎病變引起的關節疼痛、腫脹，行動障礙甚至畸形造成患者巨大的身心痛苦，現今社會老齡化日益加重，骨關節炎的患病群體越來越大，骨關節炎引起了越來越多的重視［2，3］。

隨著醫學的發展，近年來對于骨關節炎疾病的認識有了很大的改變。既往觀點認為骨關節炎是一種單純的退行性改變，由機械性磨損引起，但越來越多的證據表明在骨關節炎患者的關節液、軟骨組織、血漿中存在高表達的炎癥因子，因此考慮炎癥刺激可能是關節軟骨損傷的重要因素，其不但可以引起軟骨細胞合成、分解代謝的失衡，還可以引起軟骨細胞凋亡程序的啟動［3，4］。過去對于骨關節炎治療的研究主要集中在保護軟骨細胞、抑制炎癥因子的釋放，現研究發現在治療中促進軟骨細胞增殖、抑制軟骨細胞的凋亡、改善氧自由基的代謝等多個方面可以促進軟骨的修復，改善軟骨的代謝。上述的理論基礎為臨床用藥提供了大量的依據。本研究以我院知名中醫劉東漢先生常在臨床上使用的健脾壯骨小復方來治療脾虛骨痹型骨關節炎患者，本方既往在臨床上已取得較為顯著的療效。健脾壯骨小復方是由中藥材白術與煅牡蠣組成。白術是一種常用中藥材，具補脾健胃、燥濕利水等功能。既往研究發現白術有清除活性氧自由基、抗衰老作用，并且能顯著提高12 月齡以上小鼠紅細胞超氧化物歧化酶(SOD)活性。煅牡蠣為牡蠣科動物的貝殼,其中含80%～95%的碳酸鈣、磷酸鈣，其中還含有十余種氨基酸及鐵、鎂、硒、鋅等人體所需的多種微量元素[5]。其在臨床應用的證明對骨質疏松、四肢骨折等具有良好療效，研究發現煅牡蠣中的鈣離子在生物體內利用度為142.5%[6]。本研究采用健脾壯骨方聯合已用于臨床治療骨關節炎的慢作用藥雙醋瑞因來治療此病，探討健脾壯骨方對脾虛骨痹型關節炎患者血清中炎癥因子的影響，探索本小復方治療OA 的治療靶點。

1 資料與方法

1.1 資料

選2015 年5 月-2016 年5 月在甘肅省人民醫院風濕科及中醫科確診的脾虛骨痹型骨關節炎患者80 例入組，將患者分為中西結合用藥組及西藥組，每組各40 例。觀察組男19 例，女21 例，平均（48.5±3.1）歲；對照組男18 例，女22 例，平均（49.3±3.4）歲。兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05;t=1.10）。本研究已通過我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 入組標準

診斷標準：參照《骨關炎診治指南(2007 年版)》[7]。中醫辯證為：脾虛骨痹型。主證為：關節疼痛、腫脹、僵硬和活動受限等。兼有脾虛證型：神瘦乏力、腹脹納少，便溏次多或大便粘膩不下，形體消瘦或肥胖浮腫，舌苔淡白或膩，脈沉弱。影像X 線分級根據骨關節炎Kellgren-Lawrance 分級標準[8]。

納入標準：①年齡28～78 歲；②1 年內未使用其他藥物治療；③符合診斷標準的患者；④符合骨關節炎Kellgren-Lawrance 分級標準;⑤排除其他的惡性、慢性疾病，風濕性疾病，外傷及其他關節病變.

剔除標準：①患者在治療過程中未規律復診，或自行采用其他治療手段；②在治療期間因各種原因未堅持、退出及失訪者。

1.2.2 治療方法

中西結合用藥組給予雙醋瑞因膠囊（50mg，國藥準字J20100150，昆明積大制藥有限公司）1/d、健脾壯骨小復方顆粒劑（白術30g、煅牡蠣30g，由甘肅省人民醫院中藥房提供）2/d，30d 為1 個療程，共3個療程。西藥組給予雙醋瑞因膠囊（50mg，國藥準字J20100150，昆明積大制藥有限公司）1/d，30d 為1個療程，共3 個療程。治療期間定期監測生化指標，記錄治療過程中不良反應。

1.2.3 觀察指標

采用視覺模擬評分法 (Visual Analogue Scale/Score,VAS)與西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(The Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index，WOMAC) 評估[8]。釆用酶聯免疫吸附劑測定各組血清TNF-α、IL-1β 的含量。

1.2.4 統計學方法

采用Python3.5 及SPSS 17.0 統計軟件包，對兩組數據進行分析，計量資料采用均數±標準誤差（）表示，組間比較采用t 檢驗。計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。顯著性水平注釋:ns 代表P＞0.05,* 代表P≤0.05,** 代表P≤0.01,*** 代表P≤0.001,****代表P≤0.0001。

2 結果

1）兩組患者治療后VAS，WOMAC 量表評分均明顯降低(P＜0.05），與西藥組比較，治療后中西結合組VAS，WOMAC 量表評分明顯低于對照組(P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS 及WOMAC 比較（，n=40）

表1 兩組患者治療前后VAS 及WOMAC 比較（，n=40）

注:與本組治療前比較1)P<0.05;VAS:t=34.99;WOMAC:t=5.75;與中西結合組治療后比較2)P<0.05;VAS:t=17.89;WOMAC:t=2.17。

2）與治療前比較，兩組患者治療后血清中TNFα、IL-1β 水平均明顯降低(P＜0.05），中西結合組與西藥組比較，血清中TNF-α、IL-1β 水平均明顯低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清中TNF-α、IL-1β 水平比較（，n=40）

表2 兩組患者治療前后血清中TNF-α、IL-1β 水平比較（，n=40）

注:與本組治療前比較1)P<0.05;TNF-α:t=14.50;IL-1β:t=10.96;與中西結合組治療后比較2)P<0.05;TNF-α:t=6.74;IL-1β:t=7.10。

3）安全性評價。所有患者均獲得隨訪，有脫落現象，脫落數據已剔除，隨訪率為96%，未見惡性不良反應出現，不良反應輕微（主要為胃腸道反應），經采取相應措施或短期內自行消失，可以耐受，對試驗研究未產生影響，兩組患者間不良反應發生率無明顯差異。

3 討論

骨關節炎的致病因素多種多樣，其發病與基因、年齡、環境等多種因素相關［9］。傳統醫學認為骨關節炎為“骨痹”。“骨痹”的病名由來已久，患者多因稟賦不足、年老體弱等導致臟腑功能虛衰，肝腎虧損，筋骨失養，加之復感風、寒、濕邪入侵阻滯氣機，導致氣血運行受阻，阻滯筋脈關節［10］。既往總認為骨關節炎主要由于勞損引起，但在現代醫學的快速發展中，發現其發病機制及關節結構的病變發生過程其實還不是完全清楚，最新研究更認為其有可能為一種自身免疫性疾病。近些年對于骨關節病的發病機理研究熱點集中在炎癥通路中，炎癥細胞因子在疾病發生過程中推動作用。研究發現IL-1β 是炎癥通路中重要的炎癥細胞因子，其是引起骨關節炎發病的原因之一，并發現炎癥細胞因子TNF-α在骨關節炎患者血清中有較高水平，并與病情嚴重程度相關。IL-1β 及TNF-α 與疾病的發生、發展存在密切的相關性［11］。IL-1β 與TNF-α 既對機體的炎癥反應起到重要作用，又對骨關節炎的發展起到促進。現代醫學治療骨關節炎主要用運抗炎、止痛治療。近幾年除常用的傳統抗炎止痛治療外，還使用慢作用藥雙醋瑞因治療骨關節病，其主要作用是從阻斷和減弱IL-1 生物學效應的角度出發,通過抑制IL-1 轉換酶而減少IL-1β 的合成與活性,可明顯改善骨關節炎的癥狀，對降低TNF-α 的水平也有一定作用[12-14]。傳統醫學治療骨關節炎的研究中發現多種中藥材有效成分能夠有效調節部分炎癥細胞因子的表達而發揮作用［6］，其主要集中在傳統的成方，以活血化瘀、止痛為主。在本研究中所用健脾壯骨小復方，選用中藥材白術與煅牡蠣組成，主要以健脾壯骨為主。研究發現經健脾壯骨方治療后中西結合用藥組療效顯著高于西藥組，且能夠明顯地緩解臨床癥狀，并提高關節生理功能，且用藥安全性高，本方劑可切中骨關節炎脾虛骨痹型，可獲得較為滿意的療效。經健脾壯骨小復方治療后血清中IL-1β、TNF-α 表達水平均降低，說明健脾壯骨方可以降低炎性細胞因子在血清中的表達水平，對于控制骨關節病病情有積極作用。雖然本次研究發現采用健脾壯骨小復方治療脾虛骨痹型骨關節炎療效確切，可以降低血清中IL-1β、TNF-α 表達，對于炎癥的控制有積極的作用，但小復方治療骨關節炎可能還有其它作用機制仍需后續進一步關注及研究探討。