乙型肝炎肝硬化并發急性腎損傷患者臨床特點及其危險因素分析*

劉 穎，何 顯，田志穎，趙曉彥

由于乙型肝炎肝硬化患者血流動力學和全身調節因子的改變，易造成腎小球過濾能力降低和腎功能減退，造成腎功能損傷，為肝硬化患者常見的并發癥之一[1]，尤其以失代償期肝硬化患者最為常見，在住院的肝硬化患者中其發病率可達20%～30%[2]，嚴重影響患者預后。研究證實肝硬化并發急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)患者病死率明顯升高，可達60%以上，且易造成其他相關并發癥如肝性腦病和腎功能衰竭等的發生[3]。盡早對乙型肝炎肝硬化并發AKI的高危人群進行甄別并加以相關干預對疾病的治療和改善預后具有重要的意義。本研究分析了乙型肝炎肝硬化并發AKI患者的臨床特點及其危險因素，為該病的防治提供一定的經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年4月～2020年2月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者223例，男144例，女79例；年齡38～74歲，平均年齡為(46.2±5.1)歲。符合2015年發布的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的診斷標準。排除標準：因其他原發性器質性腎臟損傷引起的肝功能障礙；肝癌；合并其他肝炎病毒感染；自身免疫性肝??；藥物性肝損傷或重度甲狀腺功能異常等導致的肝功能異常；近2月內接受過外科手術治療。AKI診斷和分期標準參照《國際腹水俱樂部共識建議：肝硬化患者AKI的診斷與管理》[5]的診斷標準，即入院前1周血肌酐(serum creatinine，sCr)升高達到基線值150%或以上或入院48 h內sCr水平較基線值升高>26.5 μmpl/L。本組發生AKI患者41例(18.4%)，根據上述腹水診斷標準分期AKI Ⅰ期27例，AKI Ⅱ期14例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 檢測與計算 使用山東博科生物產業有限公司生產的BK-600全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清α羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyrate-dehydrogenase，HBDH，北京靈寶科技有限公司)；使用上海譜元儀器有限公司生產的Alpha-1900S型分光光度計檢測吲哚氰綠(indocyanine green，ICG)；采用簡化的美國腎臟病膳食改善(modification of diet in renal disease，MDRD)研究組發布的公式計算估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

2 結果

2.1 并發與未并發AKI患者臨床資料比較 采用年齡和性別配比原則，自182例未并發AKI患者中選擇82例患者作對照，結果兩組發病年齡、合并糖尿病、高尿酸血癥、腹水、感染、Child-Pugh分級、血清HBDH、eGFR和ICG存在顯著差異(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 乙型肝炎肝硬化并發AKI的多因素分析 對兩組之間有統計學差異的指標進行賦值，即年齡(≥50歲為1，<50歲為0)；糖尿病(是為1，否為0)；高尿酸血癥(是為1，否為0)；腹水(是為1，否為0)；感染(是為1，否為0)；Child-Pugh分級(C級為1，A/B級為0)；HBDH(異常為1，正常為0)；eGFR(異常為1，正常為0)；ICG(異常為1，正常為0)，經Logistic回歸分析顯示了一些可能誘發AKI發生的危險因素(P<0.05，表2)。

表2 乙型肝炎肝硬化并發AKI多因素分析

3 討論

臨床研究表明，肝硬化并發AKI發病率高，危害性大，病死率較肝硬化患者提高8倍以上[6]。50%以上AKI患者存在不同嚴重程度的腹水[7]。臨床常采用抗乙型肝炎病毒治療以控制疾病進展的根本原因，可降低相關并發癥如AKI的發生，因此使用抗病毒類藥物治療乙型肝炎肝硬化患者能降低AKI的發生。肝硬化患者血液循環存在較大的障礙，其有效血容量明顯降低，可激活與之相關的神經體液系統，導致血管內容量及心輸出量增加[8]。隨著肝硬化病情的進展，血管功能進一步惡化，引起腎血管功能異常，此時心輸出量的增加難以對腎血流量的降低進行補充，導致腎損傷甚至腎衰竭的發生[9]。

隨著年齡的增長，機體各項機能逐漸減弱，老年人腎臟應激能力明顯下降，接觸到可能導致AKI的治療手段機會逐漸增加。同時，老年患者對藥物耐受能力降低更可能導致AKI的發生[10]。本研究年齡≥50歲患者并發AKI的比例明顯高于年齡<50歲患者(P<0.05)，亦提示老年患乙型肝炎肝硬化患者為并發AKI的易發人群。

糖尿病患者機體高血糖狀態可導致腎臟血流動力學的改變，引起腎臟血流微循環障礙，導致腎臟缺血，葡萄糖代謝異常，高血脂等可造成腎臟細胞損傷，導致腎功能障礙[11]。有研究[12]表明糖尿病為影響肝硬化患者并發AKI的獨立危險因素。本研究中AKI組糖尿病患者比率為24.4%，明顯高于無AKI組的12.3%(P<0.05)。同時，經Logistic回歸分析表明糖尿病為乙型肝炎肝硬化患者并發AKI的獨立危險因素，結論與上述討論相符。有研究表明，腹水與AKI的發生密切相關。腹水程度越嚴重，AKI的發生率就越高。肝硬化晚期患者常存在腹水，腹水的存在可引起腹內壓升高，直接或間接引起腎血流灌注的減少，使血液從腎皮質到髓質的重新分布，降低腎小球過濾效果，導致AKI的發生。尿酸水平與腎臟疾病密切相關。高尿酸血癥患者尿酸結晶沉積導致腎小動脈微血管病變和慢性間質性炎癥，可導致腎功能損傷[13，14]。本研究中乙型肝炎肝硬化并發AKI患者高尿酸血癥比率明顯高于無AKI患者(P<0.05)，且其為AKI發生的獨立危險因素，該結論與以往研究報道相符[15]。同時，本研究發現，高尿酸血癥為影響AKI分期的獨立危險因素(P<0.05)，提示乙型肝炎肝硬化患者并發高尿酸血癥更易并發急性腎損傷，且與該疾病的病程存在一定的關系。本研究中感染為乙型肝炎肝硬化患者并發AKI的獨立危險因素，與以往研究相符[16]。肝硬化患者常并發多種感染，如腸道細菌感染、自發性細菌性腹膜炎等，可介導全身性炎癥反應，加重腎臟血流灌注不足，造成腎實質損傷。

以往研究表明[17，18]，乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh分級與腎功能損傷情況密切相關。肝功能損傷越嚴重，腎損傷也越嚴重。本研究結果表明Child-Pugh分級C級為乙型肝炎肝硬化患者并發AKI的獨立危險因素，且AKI Ⅱ期患者Child-Pugh為C級比率明顯高于AKI Ⅰ期，與上述結論相符。分析其原因可能為肝功能損傷越嚴重患者其血流動力學障礙越嚴重，越容易出現有效循環血容量降低，造成腎臟血管收縮，腎臟血流量明顯減少，多種因素共同作用，導致AKI的發生。

HBDH為臨床常用的心肌損傷標志物，對心肌損傷嚴重程度具有良好的診斷價值。近年研究表明，肝硬化導致的血流動力學變化引起的腎臟灌注不足可導致AKI的發生[19]。臨床通常采用肌酐作為反映肝硬化程度的指標，但其檢測結果受多種因素的影響。eGFR為每分鐘兩側腎臟生成的超濾液量，是衡量腎功能的重要指標之一，相比血清酐而言，其與乙型肝炎肝硬化患者腎臟功能狀態具有更好的判定效果[20]。腎臟基本功能狀態越差的患者發生AKI的風險越高，與本研究結果相符，提示乙型肝炎肝硬化患者血清HBDH和eGFR異常發生AKI的風險較高，因為兩者的變化與該病病情的嚴重程度存在一定的關系。

綜上所述，合并存在糖尿病、高尿酸血癥、腹水、感染，或Child-Pugh分級為C級、血清HBDH水平升高或eGFR水平降低均為乙型肝炎肝硬化患者并發AKI的獨立危險因素。這些合并因素對失代償期肝硬化患者病情產生不利影響，導致有效血容量不足和腎灌注不足，導致腎功能損傷或發生AKI。臨床上，對于存在上述高危因素的乙型肝炎肝硬化患者應給予高度警惕，并通過調整治療方案進行干預，以減少AKI的發生率。