超聲引導下微波消融治療原發性甲狀旁腺功能亢進癥1例并文獻復習

楊 靜，田永峰，瞿 華

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院 內分泌科，重慶 400037)

原發性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperparathyroidism, pHPT)是一種相對常見的內分泌疾病，發病率1/500～1/1000，絕經后婦女尤為常見，居于絕經后婦女好發內分泌疾病的第三位，甲狀旁腺腺瘤是最常見的病因，占pHPT患者的80%～85%。該病起病隱匿，80%～85%的患者均沒有明顯癥狀，多數是在頸部超聲檢查中意外發現異常，或者是體檢發現血鈣增高進一步檢查后確診[1]。該病首選治療方案是通過甲狀旁腺腺瘤切除術清除病變組織[2]。然而個別患者存在手術禁忌證或者因個人原因拒絕手術，針對此類患者有必要探索其他的治療手段。超聲引導下的熱消融技術(射頻、微波、激光)是一種采用熱能在機體內原位滅活腫瘤以達到局部根治的技術手段，既往已在治療肺、肝、腎、脾、腎上腺等實體臟器腫瘤方面取得了良好療效[3-6]，在甲狀腺良性結節、低危甲狀腺微小乳頭狀癌、復發的甲狀腺乳頭狀癌、外科手術后再次出現的頸部復發或轉移淋巴結治療中也進行過大量嘗試，并獲得了業內諸多專家的推薦[7- 8]。微波消融屬于熱消融的范疇，微波通過電極裸露的針尖接觸病變的組織，使靶組織在高溫下凝固變性，在腫瘤和繼發性甲旁亢的治療中已有應用，但是用于治療pHPT的經驗國內外還十分有限[9]。因此，亟需在更多pHPT患者觀察該技術的有效性和安全性?，F報道我院采用超聲引導下微波消融治療pHPT 1例。

1 病例資料

患者，女，52歲，已絕經，體檢行頸部超聲檢查時發現左側甲狀旁腺區域可見一枚低回聲結節，大小1.5 cm×0.82 cm，形態欠規則，邊界清晰，遂2018-07-18收治入院進一步診治。患者無吞咽困難、頸部疼痛、聲音嘶啞、頭暈頭痛、乏力、骨痛等不適癥狀，自述3年前曾診斷反流性食管炎、胃潰瘍，間斷服用抑酸劑、胃黏膜保護劑，1年前曾診斷泌尿系結石，已于當地醫院碎石治療，無高血壓、心臟病、血糖異常及任何腫瘤病史。實驗室檢查發現甲狀旁腺素(PTH) 777.1 ng/L(參考范圍12～65 ng/L)、血鈣2.62 mmol/L(參考范圍2.02～2.60 mmol/L)、血磷0.60 mmol/L(參考范圍0.90～1.34 mmol/L)、25(OH)D 19.4 μg/L(參考范圍30～40 μg/L)、血常規、腎功、肝功、白蛋白、甲狀腺功能、降鈣素、空腹血糖、糖化血紅蛋白、凝血功能均正常。入院后復查超聲提示左側甲狀旁腺區域1.5 cm×0.8 cm異?；芈?，甲狀腺及頸部淋巴結均未見異常。锝99甲狀旁腺靜態顯像發現左側甲狀旁腺下極同位素吸收增強。鞍區核磁共振未見異常，雙能X線骨密度檢查提示腰椎、雙側股骨頸嚴重骨質疏松癥。綜合以上，診斷：pHPT。為鑒別是否甲狀旁腺癌行超聲引導下細針穿刺活檢，結果提示良性病變，故診斷甲狀旁腺腺瘤?；颊哂捎诮涃M因素以及對手術恐懼拒絕手術，擬尋求微創手段治療，經我院倫理委員會批準，充分告知患者及家屬治療目的、手段、及可能出現的并發癥后患者簽署知情同意書，并完成了心電圖、心臟超聲、喉鏡等一系列評估。術前禁食4 h，建立靜脈通道，由具有熱消融操作資質的醫生行超聲引導下微波消融治療。根據文獻報道的繼發性甲旁亢微波消融的治療方案進行操作[9]，患者呈仰臥位，充分暴露頸部，常規消毒鋪巾，1%利多卡因局部麻醉，在病變的甲狀旁腺后緣注射5～10 ml生理鹽水形成隔離帶，以保護周圍正常組織、頸動脈、氣管、食管、喉返神經。將穿刺針置于病變中央，消融由腺體后緣下極開始，輸出功率為35 W，超聲顯示病灶完全被強回聲覆蓋時停止操作，全程約4 min(南京長城MTI-5DT微波治療儀)。術后第1天復查PTH由術前777.1 ng/L降低至184 ng/L(參考范圍12～65 ng/L)，血鈣下降至2.53 mmol/L(參考范圍2.02～2.60 mmol/L), 血磷水平0.60 mmol/L(參考范圍0.90～1.34 mmol/L)仍低于正常值。術后第3天查房患者自述顏面部、四肢麻木感，復查血鈣為2.01 mmol/L(參考范圍2.02～2.60 mmol/L)，遂立即予以靜推葡萄糖酸鈣注射液10 ml，后持續口服碳酸鈣D3 600 mg/d、骨化三醇膠囊0.5 μg/d，3天內麻木癥狀完全消失。此外，患者術后曾出現一過性聲音嘶啞，未特殊處理，術后第5天恢復如常。術中及術后均未發現皮膚灼傷、食道穿孔、氣道損傷、咳嗽、感染等并發癥。術后1個月、3個月復查甲狀旁腺超聲病灶縮小率[治療病灶縮小率=(治療前體積-隨訪時體積)/治療前體積×100%]分別為37.3%、43.95%，術后6個月甲狀旁腺超聲檢查未見異常。術后4個月復查锝99甲狀旁腺靜態顯像未見甲狀旁腺區域異常吸收同位素，與術前對比見圖1。術后1個月、3個月、4個月、6個月復查，甲狀腺功能均正常，PTH分別為64.6 ng/L、179.3 ng/L、255.7 ng/L、130.4 ng/L，較術前顯著下降但仍然高于正常范圍。血鈣水平分別為2.25 mmol/L、2.13 mmol/L、2.29 mmol/L、2.24 mmol/L均在正常范圍。血磷水平分別為0.87 mmol/L、0.76 mmol/L、0.85 mmol/L、0.88 mmol/L，較術前升高但仍然低于正常范圍。25(OH)D水平術后逐漸升高至正常范圍。反映破骨細胞活性的β膠原特殊序列(serum beta-crossiaps, β-Crosslaps)從術前1200 ng/ml到術后1個月迅速降至正常并維持在正常范圍，見圖2。

圖1 術前與術后4個月锝99甲狀旁腺靜態顯像對比 a.術前；b.術后4個月

圖2 術前與術后甲狀旁腺素(a)、鈣磷(b)、25羥維生素D(c)和β膠原特殊序列(d)對比

2 討 論

微波消融是在超聲引導下將微波消融針插入到靶組織內，微波通過電極裸露的針尖接觸病變組織，電磁場在組織中產生的熱效應使得靶組織中的極性分子和離子劇烈震動、摩擦生熱，從而使病變組織壞死的熱療方式。最終，機體通過免疫吞噬機制逐漸吸收壞死組織，達到治療目的。該技術屬于臨床微創治療手段，其療效主要取決于消融時的溫度和作用時間，操作簡便、安全性好、并發癥少、恢復時間短、可重復操作、不影響外觀、治療費用低是其區別于傳統手術的優勢。需要特別指出的是，本例患者術后第3天出現顏面部及四肢麻木感，經積極補充鈣劑、維生素D后癥狀快速好轉，結合文獻需考慮pHPT患者長期升高的PTH動員骨鈣入血從而導致骨鈣不足，骨質疏松嚴重，甲狀旁腺病灶清除后PTH快速下降，破骨細胞促進骨吸收的作用停止，成骨細胞促成骨的作用仍在繼續，大量的鈣劑沉積于骨骼，導致快速、嚴重、持久的低鈣血癥，同時可合并低磷、低鎂血癥，從而出現神經肌肉激惹性增加的表現，此類情況通常出現在甲狀旁腺、甲狀腺手術后，也可見于成骨性轉移瘤如前列腺癌骨轉移，稱為骨饑餓綜合征(hungry bone syndrome, HBS)，既往研究發現在繼發性甲旁亢患者手術后發生HBS的比例達到20%～70%，原發性甲旁亢和三發性甲旁亢術后發生HBS的比例未見報道[10]。該病危險因素包括老齡、甲狀旁腺大腺瘤、基礎的骨病、維生素D缺乏(vitamin D deficiency, VDD)、高骨轉換指標、術前高鈣、高PHT、以及PTH抵抗。文獻報道術前使用雙磷酸鹽、補充維生素D可以減少HBS發生，并且不會升高血鈣[10]。一項回顧性研究顯示，實施了外科手術治療的46例合并嚴重骨骼疾病的pHPT患者，術前靜脈給予唑來膦酸，術后僅有2例發生HBS[11]，考慮是因為雙膦酸鹽具有抗骨吸收、充填骨重建空間及增加礦化的作用，從而減輕HBS的嚴重性、縮短持續時間。然而，也必須考慮到術前短期給予雙膦酸鹽骨吸收降低也可能加重術后低鈣血癥，術后需要積極補充鈣劑及維生素D。本例患者系絕經后女性，52歲，25(OH)D水平低，嚴重骨質疏松，高鈣血癥、骨轉換指標β-Crosslaps顯著升高，符合HBS高危人群特征。雖然經及時補充鈣劑和維生素D后癥狀迅速好轉，但仍然需要長期根據血鈣水平、骨轉換指標、骨密度檢查結果來決定補充鈣劑和維生素D的劑量和時間。所有實施甲狀旁腺切除或消融術的患者術后均需常規監測血鈣和臨床癥狀，當血鈣<2.0 mmol/L時，可出現低鈣抽搐，當血鈣<0.88 mmol/L時，可出現喉痙攣、呼吸困難、驚厥、癲癇大發作，嚴重時可危及生命。抽搐嚴重者需持續靜脈泵入鈣劑，每天補鈣量約6～12 g，速度需控制在元素鈣4 mg/kg/h(1 g葡萄糖酸鈣含93 mg元素鈣)以下，定時監測血鈣，避免發生高鈣血癥，血鈣維持在2.0～2.2 mmol/L為宜。雖然氯化鈣元素鈣含量更高，但是臨床上補鈣多采用葡萄糖酸鈣，因為葡萄糖酸鈣即使外漏到周圍組織損傷也相對較小，且操作簡單不需中心靜脈導管輸入。為促進鈣劑吸收，還需每日服用骨化三醇0.25～2 g，通常癥狀可迅速終止，血鈣水平3日內恢復正常。若患者合并低鎂還需積極補鎂，但是不需要積極補磷，否則磷與鈣互相作用發生沉淀會導致低鈣加重[10, 12]。深入認識HBS對于甲狀旁腺外科手術或者熱消融的患者至關重要，及時診治才能減少低鈣導致的不良事件發生。

手術前后PTH水平的變化也是讓許多臨床醫師困惑的一個方面。本例患者術后隨訪發現，PTH水平的確較術前下降顯著，但仍然未降至正常范圍，查閱文獻甲狀旁腺外科手術后血鈣正常的高PTH(normocalcemic parathormone elevation, NPE)是較為常見的臨床現象[13]。誠然，PTH高的確需考慮是否手術失敗或者術后復發，但是，如果僅僅是PTH高而血鈣正常就不能認為手術失敗或者術后復發，目前NPE機制仍然不明，推測可能與維生素D缺乏、骨饑餓、PTH抵抗相關。研究發現術后及時補充鈣劑、維生素D可能有益于PTH水平恢復正常[14]。鑒于相關證據不足和PTH檢測的不確定性，英國指南也指出術后隨訪PTH意義有限，不建議作為常規監測指標[15]，我國的指南也僅僅是強調了PTH在術前診斷和術中監測的意義，認為術中快速監測PTH水平可以有助于明確功能亢進的甲狀旁腺組織是否被清除，建議在切除最后一處有功能的甲狀旁腺前、切除后5、10、15 min時測定外周血PTH，如果術后10 min內PTH下降50%則提示病變組織已清除[16]。

通過這例患者的觀察隨訪，可以看到對于拒絕手術或存在外科手術禁忌證的pHPT患者微波消融可作為備選方案。同時，也必須清楚認識到目前這技術尚處于起步階段，大部分數據都來源于單中心病例報道，未來還需要積累更多的病例開展大樣本量、多中心隨機對照研究，并延長隨訪時間以證實其有效性和安全性，并逐步摸索出針對不同體積的甲狀旁腺腺瘤的療效更佳、對周圍正常組織影響更小的治療功率和消融時間。后期隨訪中也必須仔細分析各項指標，在這例患者中也出現了文獻報道的甲狀旁腺術后NPE現象，根據對患者術后血鈣及甲狀旁腺靜態顯像結果的分析，并不考慮手術失敗或者術后復發，因此，我們認為評價這項治療手段的有效性依據術后血鈣水平、骨代謝標記物的變化或許更加可靠，PTH水平可以用來參考維生素D是否補充足夠而不是作為手術成敗的關鍵衡量指標。基于對pHPT患者普遍存在的骨質疏松癥的治療，最后還需特別強調所有患者術后必須堅持口服鈣劑、維生素D，并積極糾正VDD，長期隨訪血鈣、磷、25(OH)D、骨密度、骨代謝指標、甲狀旁腺超聲、甲狀旁腺靜態顯像。