雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者的效果及對腸道生物屏障的影響

常 越，陳 希，田 永，楊 明

(1.鄭州頤和醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.河南省直第三人民醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要侵及直腸、結(jié)腸黏膜以及黏膜下層，逐漸由左半結(jié)腸開始向結(jié)腸近端甚至全結(jié)腸發(fā)展，臨床癥狀輕重不一，初發(fā)時表現(xiàn)為腹瀉、腹痛等，隨著病情的加重，逐漸出現(xiàn)黏液膿血便、里急后重，甚至出現(xiàn)發(fā)熱、貧血等全身癥狀[1]。以往臨床治療該病主要以氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素等為主，以控制結(jié)腸炎癥反應(yīng)，減輕患者痛苦，其效果已被公認(rèn)[2]。然而，研究表明細(xì)菌是引發(fā)UC的重要原因，而腸道黏膜屏障功能失調(diào)才是形成UC的病理基礎(chǔ)[3]。氨基水楊酸制劑雖然能夠控制炎癥反應(yīng)，但較難改善腸道黏膜屏障功能。鑒于此，本研究在氨基水楊酸制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合腸道微生態(tài)制劑(雙歧桿菌三聯(lián)活菌片)治療，旨在分析其對腸道黏膜屏障功能的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年8月本院收治的107例UC患者，按照隨機(jī)數(shù)字法分為對照組和觀察組。 對照組53例，男30例，女23例；年齡37～58歲，平均(47.85±2.32)歲；病程9～26個月，平均(17.18±1.66)個月；臨床分型：輕度型35例，中度型18例。觀察組54例，男32例，女22例；年齡39～55歲，平均(47.69±2.50)歲；病程10～25個月，平均(17.06±1.75)個月；臨床分型：輕度型33例，中度型21例。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①納入標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者均存在反復(fù)的黏液血便、腹痛等典型癥狀，經(jīng)結(jié)腸鏡、黏膜活檢等檢查符合潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；病情均為輕度型或中度型；通過本醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。②排除標(biāo)準(zhǔn)：爆發(fā)性UC；肝、腎功能不全者；對本研究所用藥物存在禁忌者；精神系統(tǒng)疾病者等。

1.3 方法

對照組患者接受美沙拉嗪腸溶膠囊治療(黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20103359，規(guī)格：0.25 g/片)口服，1 g/次，3次/d。

觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶片治療(晉城海斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S19993065，規(guī)格：0.21 g)口服，0.42 g/次，3次/d。兩組均持續(xù)治療2個月。

1.4 觀察指標(biāo)

治療前后采集患者空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。采用比色法檢測一氧化氮(NO)，采用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)以及過氧化脂質(zhì)(LPO)水平。采用全自動微生物鑒定和藥敏分析儀檢測患者腸道菌群水平，包括雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[1]評價兩組患者治療效果。顯效：臨床癥狀、體征消失，腸黏膜炎癥基本消失；有效：臨床癥狀、體征減輕，腸黏膜炎癥改善；無效：臨床癥狀體征未見減輕，腸黏膜炎癥未見改善。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組的總有效率高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n， %)

2.2 兩組炎性因子水平比較

治療前，兩組患者炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者TNF-α以及IL-6明顯降低，觀察組低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者炎性因子水平比較

2.3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組NO及LPO均低于對照組，SOD高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 兩組腸道菌群水平比較

治療前，兩組患者腸道菌群水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者腸桿菌、腸球菌水平均低于對照組，雙歧桿菌及乳酸桿菌均高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組腸道菌群水平比較

3 討論

UC是一種慢性非特異性炎癥性腸道疾病，該病多發(fā)于青壯年，尤其以20～49歲最為多見。近年來，該病在東歐、亞洲以及發(fā)展中國家的發(fā)病率明顯提高，逐漸成為消化科的常見疑難病癥[4]。隨著該病發(fā)病率的增加，學(xué)者們對其研究逐漸增加，認(rèn)為該病的發(fā)生可能與遺傳、感染、環(huán)境、飲食等因素以及腸道黏膜屏障功能密切相關(guān)[5]。細(xì)菌、病毒感染是引發(fā)UC的啟動因子，如大腸桿菌、志賀菌等，麻疹病毒、EB病毒等，這些微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素作用于機(jī)體，引起腸道炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致UC的發(fā)生[6]。在腸道炎癥反應(yīng)中，TNF-α、IL-6等炎性因子能夠通過環(huán)氧化酶增加，誘導(dǎo)一氧化氮氧化酶、髓過氧化物酶以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子產(chǎn)生，導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力降低，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步加重腸道炎癥反應(yīng)[7]。另外在人類腸道中，存在著諸多微生物，其中以細(xì)菌為主，包括有益菌和有害菌，二者保持動態(tài)平衡，具有維持結(jié)腸黏膜完整性、調(diào)節(jié)腸道代謝、調(diào)節(jié)免疫等作用，是結(jié)腸黏膜的生物屏障。UC患者由于細(xì)菌、病毒感染，使腸道內(nèi)腸桿菌、腸球菌等有害菌群明顯增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群明顯減少，有益菌群及有害菌群失衡，大量致病菌造成腸毒素分泌增加，從而直接損傷腸上皮細(xì)胞，破壞腸黏膜完整性，使腸黏膜通透性增高，進(jìn)而誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)[8]。因此，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及腸道屏障功能異常在UC的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[9]。

LPO是氧自由基與多聚不飽和脂肪酸反應(yīng)的產(chǎn)物，在病理情況下，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)可導(dǎo)致LPO升高，而LPO升高可對細(xì)胞以及細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能造成損害。SOD是一種源于生命體的活性物質(zhì)，是機(jī)體內(nèi)天然存在的超氧自由基清除因子，其能夠消除生物體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)，能夠把超氧自由基轉(zhuǎn)化為過氧化氫，降低氧化應(yīng)激對機(jī)體損害。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者TNF-α、IL-6、NO、LPO明顯降低，SOD明顯升高，表明美沙拉嗪單用以及聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌片均能夠顯著降低UC患者炎癥因子，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕患者炎癥反應(yīng)。這是由于美沙拉嗪作為5-氨基水楊酸制劑，是臨床治療UC的常用藥物，主要通過作用于炎癥黏膜，抑制前列腺素的合成釋放，干擾炎癥介質(zhì)白三烯的形成，減輕炎性因子造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕白三烯引起的腸壁炎癥癥狀[10]。但美沙拉嗪單用難以糾正腸道微生態(tài)平衡，較難改善腸道黏膜屏障功能，治療效果并不理想。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者腸桿菌、腸球菌等有害菌群水平低于對照組，雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群水平高于對照組，表明美沙拉嗪聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌片既能減輕患者腸道炎癥癥狀，同時還能夠顯著調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，進(jìn)一步改善腸道黏膜屏障功能，治療效果優(yōu)于對照組。這可能是由于雙歧桿菌三聯(lián)活菌片是一種微生態(tài)制劑，是由雙歧桿菌、乳酸桿菌、嗜酸乳桿菌經(jīng)適當(dāng)配合而成的活菌制劑。三者組成一個不同條件下均可生長，且作用快而持久的聯(lián)合益生菌菌群，以促進(jìn)腸道有益菌群的繁殖生長，調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障功能，阻礙腸球菌、腸桿菌等有害菌群的生長，抑制有害菌群產(chǎn)生內(nèi)毒素，降低TNF-α以及IL-6等炎性因子水平，緩解腸道黏膜炎癥癥狀，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)；同時其還能夠競爭性與腸黏膜上皮細(xì)胞結(jié)合，在整個腸道黏膜表面形成一道生物屏障，從而維持腸道正常的生理功能[11-12]。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪能夠通過減輕UC患者腸道炎癥反應(yīng)，改善氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，改善腸道黏膜屏障功能，治療效果優(yōu)于單用美沙拉嗪。本研究的局限性在于選取病例較少，對其遠(yuǎn)期效果尚未跟蹤隨訪，需進(jìn)一步研究。