雙歧桿菌三聯活菌聯合美沙拉嗪治療UC患者的效果及對腸道生物屏障的影響

常 越，陳 希，田 永，楊 明

(1.鄭州頤和醫院消化內科，河南 鄭州 450000；2.河南省直第三人民醫院內科，河南 鄭州 450000)

潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要侵及直腸、結腸黏膜以及黏膜下層，逐漸由左半結腸開始向結腸近端甚至全結腸發展，臨床癥狀輕重不一，初發時表現為腹瀉、腹痛等，隨著病情的加重，逐漸出現黏液膿血便、里急后重，甚至出現發熱、貧血等全身癥狀[1]。以往臨床治療該病主要以氨基水楊酸制劑、糖皮質激素等為主，以控制結腸炎癥反應，減輕患者痛苦，其效果已被公認[2]。然而，研究表明細菌是引發UC的重要原因，而腸道黏膜屏障功能失調才是形成UC的病理基礎[3]。氨基水楊酸制劑雖然能夠控制炎癥反應，但較難改善腸道黏膜屏障功能。鑒于此，本研究在氨基水楊酸制劑的基礎上聯合腸道微生態制劑(雙歧桿菌三聯活菌片)治療，旨在分析其對腸道黏膜屏障功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年8月本院收治的107例UC患者，按照隨機數字法分為對照組和觀察組。 對照組53例，男30例，女23例；年齡37～58歲，平均(47.85±2.32)歲；病程9～26個月，平均(17.18±1.66)個月；臨床分型：輕度型35例，中度型18例。觀察組54例，男32例，女22例；年齡39～55歲，平均(47.69±2.50)歲；病程10～25個月，平均(17.06±1.75)個月；臨床分型：輕度型33例，中度型21例。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準

①納入標準：兩組患者均存在反復的黏液血便、腹痛等典型癥狀，經結腸鏡、黏膜活檢等檢查符合潰瘍性結腸炎診斷標準[1]；病情均為輕度型或中度型；通過本醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。②排除標準：爆發性UC；肝、腎功能不全者；對本研究所用藥物存在禁忌者；精神系統疾病者等。

1.3 方法

對照組患者接受美沙拉嗪腸溶膠囊治療(黑龍江天宏藥業股份有限公司，國藥準字：H20103359，規格：0.25 g/片)口服，1 g/次，3次/d。

觀察組在對照組用藥基礎上加用雙歧桿菌三聯活菌腸溶片治療(晉城海斯制藥有限公司，國藥準字：S19993065，規格：0.21 g)口服，0.42 g/次，3次/d。兩組均持續治療2個月。

1.4 觀察指標

治療前后采集患者空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。采用比色法檢測一氧化氮(NO)，采用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)以及過氧化脂質(LPO)水平。采用全自動微生物鑒定和藥敏分析儀檢測患者腸道菌群水平，包括雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌。

1.5 療效判定標準

依據《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[1]評價兩組患者治療效果。顯效：臨床癥狀、體征消失，腸黏膜炎癥基本消失；有效：臨床癥狀、體征減輕，腸黏膜炎癥改善；無效：臨床癥狀體征未見減輕，腸黏膜炎癥未見改善。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組的總有效率高于對照組，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n， %)

2.2 兩組炎性因子水平比較

治療前，兩組患者炎性因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者TNF-α以及IL-6明顯降低，觀察組低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者炎性因子水平比較

2.3 兩組氧化應激指標比較

治療前，兩組患者氧化應激指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組NO及LPO均低于對照組，SOD高于對照組，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組氧化應激指標比較

2.4 兩組腸道菌群水平比較

治療前，兩組患者腸道菌群水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者腸桿菌、腸球菌水平均低于對照組，雙歧桿菌及乳酸桿菌均高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組腸道菌群水平比較

3 討論

UC是一種慢性非特異性炎癥性腸道疾病，該病多發于青壯年，尤其以20～49歲最為多見。近年來，該病在東歐、亞洲以及發展中國家的發病率明顯提高，逐漸成為消化科的常見疑難病癥[4]。隨著該病發病率的增加，學者們對其研究逐漸增加，認為該病的發生可能與遺傳、感染、環境、飲食等因素以及腸道黏膜屏障功能密切相關[5]。細菌、病毒感染是引發UC的啟動因子，如大腸桿菌、志賀菌等，麻疹病毒、EB病毒等，這些微生物產生的內毒素作用于機體，引起腸道炎癥反應和免疫反應，從而導致UC的發生[6]。在腸道炎癥反應中，TNF-α、IL-6等炎性因子能夠通過環氧化酶增加，誘導一氧化氮氧化酶、髓過氧化物酶以及信號轉導因子產生，導致機體抗氧化能力降低，引起氧化應激反應，進一步加重腸道炎癥反應[7]。另外在人類腸道中，存在著諸多微生物，其中以細菌為主，包括有益菌和有害菌，二者保持動態平衡，具有維持結腸黏膜完整性、調節腸道代謝、調節免疫等作用，是結腸黏膜的生物屏障。UC患者由于細菌、病毒感染，使腸道內腸桿菌、腸球菌等有害菌群明顯增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群明顯減少，有益菌群及有害菌群失衡，大量致病菌造成腸毒素分泌增加，從而直接損傷腸上皮細胞，破壞腸黏膜完整性，使腸黏膜通透性增高，進而誘發腸道炎癥反應[8]。因此，炎癥反應、氧化應激反應以及腸道屏障功能異常在UC的發生發展中起著重要作用[9]。

LPO是氧自由基與多聚不飽和脂肪酸反應的產物，在病理情況下，脂質過氧化反應增強可導致LPO升高，而LPO升高可對細胞以及細胞膜的結構及功能造成損害。SOD是一種源于生命體的活性物質，是機體內天然存在的超氧自由基清除因子，其能夠消除生物體在新陳代謝過程中產生的有害物質，能夠把超氧自由基轉化為過氧化氫，降低氧化應激對機體損害。本研究結果顯示，治療后兩組患者TNF-α、IL-6、NO、LPO明顯降低，SOD明顯升高，表明美沙拉嗪單用以及聯合雙歧桿菌三聯活菌片均能夠顯著降低UC患者炎癥因子，改善氧化應激反應，減輕患者炎癥反應。這是由于美沙拉嗪作為5-氨基水楊酸制劑，是臨床治療UC的常用藥物，主要通過作用于炎癥黏膜，抑制前列腺素的合成釋放，干擾炎癥介質白三烯的形成，減輕炎性因子造成的氧化應激反應，從而減輕白三烯引起的腸壁炎癥癥狀[10]。但美沙拉嗪單用難以糾正腸道微生態平衡，較難改善腸道黏膜屏障功能，治療效果并不理想。

本研究結果顯示，觀察組患者腸桿菌、腸球菌等有害菌群水平低于對照組，雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群水平高于對照組，表明美沙拉嗪聯合雙歧桿菌三聯活菌片既能減輕患者腸道炎癥癥狀，同時還能夠顯著調節腸道菌群平衡，進一步改善腸道黏膜屏障功能，治療效果優于對照組。這可能是由于雙歧桿菌三聯活菌片是一種微生態制劑，是由雙歧桿菌、乳酸桿菌、嗜酸乳桿菌經適當配合而成的活菌制劑。三者組成一個不同條件下均可生長，且作用快而持久的聯合益生菌菌群，以促進腸道有益菌群的繁殖生長，調節腸道黏膜屏障功能，阻礙腸球菌、腸桿菌等有害菌群的生長，抑制有害菌群產生內毒素，降低TNF-α以及IL-6等炎性因子水平，緩解腸道黏膜炎癥癥狀，改善氧化應激反應；同時其還能夠競爭性與腸黏膜上皮細胞結合，在整個腸道黏膜表面形成一道生物屏障，從而維持腸道正常的生理功能[11-12]。

綜上所述，雙歧桿菌三聯活菌片聯合美沙拉嗪能夠通過減輕UC患者腸道炎癥反應，改善氧化應激，調節腸道菌群平衡，改善腸道黏膜屏障功能，治療效果優于單用美沙拉嗪。本研究的局限性在于選取病例較少，對其遠期效果尚未跟蹤隨訪，需進一步研究。