基于數據挖掘和 “味性化味” 理論的藏醫治療疫病用藥規律及肺疫方劑藥性研究＊

仁增加，李啟恩，2，切羊讓忠，尼瑪才讓，3，萬瑪措，華吉卓瑪，貢卻堅贊，2＊＊

（1.青海大學藏醫學院 西寧 810000；2.藏藥新藥開發國家重點實驗室 西寧 810000；3.青海省藏醫院 西寧 810016；4.海西州蒙藏醫醫院 德令哈 817000）

自2019年12月開始，新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）以湖北省武漢市為中心在全國各地區和境外蔓延，該病作為急性呼吸道傳染病被納入乙類傳染病，按甲類傳染病管理[1]。2020年2月11日世界衛生組織將新型冠狀病毒所致的疾病命名為 “COVID-19” 。根據新冠肺炎的致病因素、臨床癥狀、傳染途徑和季節性特征，藏醫將其歸為 “秊壬病” 范疇， “秊” 意為暴烈、兇狠， “壬” 意為依次、傳染，依此藏醫 “秊壬病” 可理解為高危傳染性疾病，即疫病。《蓮花生醫著集》中記載： “秊壬” 是由 “秊蟲、熱邪、隆” 等合并引起的具有高度傳染性的疾病[2]，以空氣傳播和接觸傳播為主。鑒于其主要患病部位在肺部，藏醫學將其稱為 “肺秊壬病” ，根據疾病的性質和傳染性可分為 “肺壬病” “肺壬血溢病” “肺秊賽痛病” “肺秊壬賽痛病” “肺秊壬血溢病” 等五類[3]，傳染性依次由弱到強。從疾病發展過程來看以上疾病都有未成熟期、 “秊” 擴散期、寒熱界分期等三個分期，未成熟期是 “培根” 和 “隆” 組合形成的寒濕抑制了 “秊壬病” 的發展處于蓄積狀態，但仍有傳染性，相當于疾病的潛伏期，此時以解 “隆熱” 為主。 “秊” 擴散期是因 “時、食、邪、藥、行” 等因素揭露寒濕致使 “秊熱” 擴散，通常疾病被發現時往往已到該分期，對此應消除 “病蟲” 引起的 “秊病” 為主。寒熱界分期是 “秊熱” 和寒性 “隆” 相搏的時期，此時疾病本質雖為熱性，但熱勢微弱，應調 “隆” 為主。

目前在臨床上尚無研制治療新冠肺炎的特效藥物，中醫藥在此次疫情中以獨特優勢發揮了重要作用，因此本文應用數據挖掘方法和藏醫 “味性化味” 理論[4]在藏醫古籍文獻中篩選和分析藏藥治療 “秊壬病” 和 “肺秊壬病” 經典方劑，探究其用藥規律和潛在藥性特點，為臨床治療提供新的方法與視角。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究根據 “藏醫藥產業技術創新服務平臺建設項目——藏醫藥文獻數據庫建設” 目錄下的經典著作[5]，篩選藏醫治療疫病（秊壬病）和肺疫病（肺秊壬病）的方劑，并收集相關方劑的組成藥物、功效、劑量和方劑源等信息。

1.2 納入標準

方劑功效中明確記載有治療 “秊壬病” 的功效且方劑名稱、藥物組成、方劑功效完整的方藥。

1.3 排除標準

在不同藏醫經典著作中引用的同一個方劑只記錄一次，排除方劑組成記錄不全、功效缺失和著作中重復記載的方劑。

1.4 數據規范與預處理

參考《四部醫典》和《中華本草·藏藥卷》對方劑和藥物進行標準化處理。方劑中的藥物別名一概用學名表示，如將孜瑪岡久改為尼泊爾黃堇。兩味以上并稱的藏藥拆分錄入，如藏藥 “三果” 被拆分為訶子、毛訶子和余甘子三味藥材。將上述已規范化的藏藥材由雙人進行數據錄入和審核，確保數據的準確性。

1.5 研究方法與數據分析

采用IBM SPSSStatistics 24.0軟件進行描述性統計、因子分析、聚類分析；采用SPSSModeler 18.0軟件進行關聯規則分析；篩選藏醫治療 “肺秊壬病” 方劑所含的藥物根據《四部醫典》進行性質分類和關聯規則分析，并用Gephi0.9.2繪制藥物關聯聚類網絡圖，采用組間平均法和Euclidean區間距離構建治療 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類圖。

2 結果

2.1 藏藥頻數分析

在藏醫藥古籍文獻中共收集212首方劑，去重處理后得160首，包含藏藥219種，對所含藏藥材進行頻次統計后頻次≥16的藥材共有34種，頻次前5的藥材分別為麝香（5.98%）、沒藥（4.89%）、訶子（4.54%）、江孜烏頭（4.39%）、腎瓣棘豆（3.84%）等（表1）。

表1 藏醫治療 “秊壬病” 方劑中頻次≥16的藥材

2.2 高頻藏藥關聯規則分析

應用SPSS Modeler 18.0對頻次≥16的藥材用Apriori算法進行關聯規則分析，將支持度設為25%，置信度為90%，最大前項數為5，共得到關聯規則28項（表2），按支持度由高到低進行排序，頻次和支持度均為最高的藥物組合為麝香-沒藥，共出現96次，支持度為60%。

表2 藏醫治療 “秊壬病” 方劑中高頻藥材的關聯規則分析

2.3 高頻藏藥材聚類分析

運用IBM SPSSStatistics 24.0軟件項下系統聚類組件對高頻藏藥材（頻次≥20）進行連接，采用歐氏距離進行區間聚類分析[6]，構建聚類樹狀圖（圖1），最終得到8個聚類組合（表3）。

表3 藏醫藥古籍文獻中治療 “秊壬病” 的高頻藏藥材聚類信息

圖1 藏醫藥古籍文獻中治療 “秊壬病” 的高頻藏藥材聚類分析樹狀圖

2.4 高頻藏藥材因子分析

應用IBM SPSSStatistics 24.0軟件對高頻藏藥材（頻次≥24）進行因子分析，得出KMO統計量為0.707>0.5，Bartlett球形度檢驗結果為P<0.0001，說明可以進行因子分析。采用主成分分析法提取初始特征值>1的成分6個，因子累計方差貢獻率達63.365%，表示可涵蓋大部分信息，通過具有Kaiser標準化的正交旋轉法得到旋轉后的成分矩陣和旋轉空間中的載荷圖，為得出有實際意義的公因子，提取載荷系數絕對值>0.4的公因子（表4、圖2）。

圖2 高頻藏藥材之間因子分析載荷圖

表4 高頻藏藥材（頻次≥20）的公因子信息

2.5 藏醫藥古籍文獻中治療 “肺疫病” 的方劑篩選和用藥規律分析

根據治療 “秊壬病” 的160首方劑的功效，篩選了對 “肺秊壬病” 有治療作用的31首方劑，包含87味藏藥，對所含藏藥材進行性質分類和基于關聯規則的模塊化聚類及藥性聚類分析。

2.5.1 “肺秊壬病” 方劑的單味藏藥材性質分類

藏藥材根據性質分為珍寶藥材、石類藥材、土類藥、木本類藥材、精華類藥材、川生草本藥材、高山生草本藥材、動物類藥材等，共計八類，參照《四部醫典》和《晶珠本草》對87味藏藥進行性質分類并構建系統發育樹（圖3），發現治療 “肺秊壬病” 的絕大部分藏藥分布在草本類藥類，占52.9%，主要為高山生草本藥（27味）、木本類藥（23味）和川生草本藥（19味）等。

圖3 治療 “肺秊壬病” 的藏藥材性質分類系統發育樹

2.5.2 “肺秊壬病” 方劑的核心藥物組合挖掘和網絡構建

運用SPSSModeler 18.0軟件中的Apriori算法對治療 “肺秊壬病” 的31首方劑進行關聯規則分析，將選擇支持度為25%、置信度為90%和最大前項數為5的關聯關系結果，通過Gephi軟件構建藥物關聯網絡圖（圖4）。為進一步挖掘治療 “肺秊壬病” 的核心藥物，應用其統計功能中的模塊化在解析度為1的條件下進行聚類分析，網絡中節點顏色代表不同的模塊，右上側顏色方框及其比例顯示的是不同模塊所占的比例，模塊中邊的粗細代表藥物間的關聯強度。從圖4中可以看出在支持度≥25%、30%和40%的藥物關聯網絡中，分別劃出了4、2、2個模塊。從圖4C看出，當支持度≥40%的條件下治療 “肺秊壬病” 的核心藥材被分劃出2個模塊，其中第一類為麝香、沒藥、牛黃、訶子和腎瓣棘豆組合，具有清熱、鎮痛、祛邪的作用，可治 “秊壬” 和毒癥等疾病；第二類為天竺黃和紅花組合，具有清熱活血的作用，可治肺炎、血熱和 “秊壬” 等疾病。據此認為這些藥材是治療 “肺秊壬病” 的核心藥物組合。

圖4 “肺秊壬病” 方劑常用藥材關聯網絡圖

2.5.3 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類分析

將治療 “肺秊壬病” 的31首方劑參照《臨床札記·札記精粹》《秘訣寶源》《藏藥晶鏡本草》等經典著作，收集方劑的組成藥材、功效、藥味等，依據藏醫 “味、性、化味” 等藥性理論建立方劑-藥性矩陣[7]，并采用層次聚類分析法中的組間平均法，區間采用Euclidean距離，構建治療 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類圖，從藏醫治療 “肺秊壬病” 方劑關聯聚類結果看出（圖5）。

圖5 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類分析

3 討論

藏醫學中 “壬” 和 “秊” 兩者雖為傳染病，但具體病因和性質有較大差別， “壬” 是由 “邪、時、食、行” 等因素作用于赤巴并誘發 “赤巴” 熱，病變的 “赤巴” 熱降于汗腺并通過藏醫學中的疾病侵入 “六通道” 依次進入體內與 “培根” 和 “隆” 互作相搏而引發的疾病。 “秊” 是由 “邪” 引發并散于空氣中的 “秊蟲” 侵入人體破壞血液內的 “蟲群” （微生物群）平衡而致病。 “秊” 和 “壬” 合并稱之為 “秊壬病”[8]。根據病因和發病癥狀，藏醫認為此次爆發的新冠肺炎是 “秊壬” 侵肺所致，且由于肺為 “培根” 的依附之處，新冠肺炎的潛伏期應對應于藏醫學中 “肺秊壬病” 病的 “未成熟期” 。鑒于此病的病因、病機復雜，用于治療的藏藥方劑也不盡相同，各有其常，本文運用數據挖掘和 “味性化味” 理論探究 “秊壬” 病方劑的組成規律和 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類。

從單味藥材來看，藏藥材頻次統計結果中頻次≥16的有藥材34個，其中清熱藥、解毒祛 “壬” 藥和消 “秊” 藥為主，清熱藥包括紅花、天竺黃、渣馴、檀香、巴夏嘎、兔耳草、茜草和獐牙菜；解毒祛 “壬” 藥包括翼首草、榜嘎、牛黃和角茴香等；消 “秊” 藥主要包括麝香、江孜烏頭（鐵棒錘）、沒藥、腎瓣棘豆和露蕊烏頭。其中麝香具有解毒、消 “秊” 的功效外，還有驅蟲的作用；沒藥具有鎮痛、祛邪的作用；江孜烏頭具有消 “秊” 、止痛的功效，入藥時需經過嚴格的炮制處理外，同時還需跟訶子（劑量比例1：2）配伍使用以減弱毒性和增強

藥性，隨病情變化可酌情加減兩者劑量[9]；腎瓣棘豆具有清熱、解毒、消 “秊” 的功效，用于治療咽喉腫痛和肺炎。綜上，本次從單味藥材層面篩選出來的高頻次藥材都具有治療藏醫新冠肺炎的潛在藥理活性，亦有抗炎[10-17]、免疫調節、抗氧化[18-19]、抗菌、抗病毒[20-21]作用，這些藥材及藥材組合在治療 “秊壬” 等疫病方面具有重要的潛在價值，值得深入研究。

關聯規則結果顯示，頻次≥50的藥物組合有12組，其相關聯的藥物是單味藥材頻次≥75的前7味藏藥材，其中出現頻次最高的藥物組合為麝香-沒藥，其出現頻次為96，支持度為60%，置信度為91.67%，由此推測麝香-沒藥為藏醫治療 “秊壬病” 的基本藥對，主要發揮消 “秊” 、解毒、祛邪的功效。結合4味藏藥組合可知二者與訶子出現的頻次較高，而訶子在藏藥學配伍中主要起調和藥性作用，由此可知本次分析得出的4味藏藥材組合具有增強藥性和平衡藏醫 “隆” “赤巴” “培根” 這 “三因” 的功效。麝香-藏菖蒲為消 “秊” 調 “隆” 的藥物組合，在3味藏藥材組合中，麝香-沒藥，麝香-藏菖蒲，麝香-牛黃的藥物組合常與江孜烏頭進行配伍，而江孜烏頭為有毒藏藥材，經嚴格炮制后具有消炎、祛 “秊” 和殺蟲功效，為治療 “秊壬病” 藥物組合中的加減藥材。4味藏藥組合中麝香-藏菖蒲→江孜烏頭→訶子的出現頻次最高，以上四味藥材還是藏藥方劑五鵬丸的核心藥物，說明藏藥五味麝香丸是藏醫治療 “秊壬病” 的基礎和核心方劑，具有重要的消 “秊” 祛邪功效[4]；現代研究亦表明其有抗炎、鎮痛的療效[22-23]。

聚類分析結果中C1、C2、C3、C4的聚類體現出與關聯規則不同的治療特點，大狼毒、穗序大黃、瑞香狼毒、白狼毒等C1類為瀉 “秊” 藥，即通過藏醫 “脈瀉” 療法和 “腹瀉” 療法將疾病隨同尿液、汗液和大便從體內排出的藥劑。獐牙菜、巴夏嘎、兔耳草等C2類為涼血藥。毛球蕕、羌活、翼首草、打箭菊、丁香等C3類具有消 “秊” 祛邪、除 “壬” 鎮痛和解毒逐濕的功效。紅花、天竺黃、檀香、牛黃等C4類為清熱除 “壬” 藥，為用于治療 “肺秊壬病” 的組方。這一結果體現了藏醫個性化用藥的特點，即針對同一疾病的不同發展階段，比如 “未熟期” “壬擴散期” “寒熱互作期” 和 “轉寒期” 等不同發病階段和不同體質、年齡等個人因素采取的不同治療原則和治療方法。說明藏醫在治療 “肺秊壬病” 的過程中要辯證施治，沒有一成不變和普適性方劑，要根據臨床實際合理選擇C1至C4的聚類藥物進行合理治療。

因子分析結果中所顯示的諸多規律與關聯規則和聚類分析的結果無顯著差異，兩者分析結果可相互印證。其中較有特色的是由麝香、訶子、江孜烏頭、藏菖蒲和川木香組成的F2組方是藏藥常用方劑五味麝香丸，具有清 “秊” 解毒、消腫止痛、祛邪逐濕和驅蟲止癘的功效，用于治療 “秊” 蟲病、癘病刺痛、白喉、麻風等疾病，再次表明藏藥五味麝香丸在藏醫治療 “秊” 和 “肺秊壬病” 中具有重要意義，可以此方劑為基礎進行加減施治。

對基于聚類和因子分析結果篩選出的治療新冠肺炎的31首方劑所包含的87味藏藥進行性質分析發現，草本類藥材在藏醫治療 “秊壬病” 中具有重要的地位，這可能跟兔耳草、翼首草、尼泊爾黃堇、秦艽、暗綠紫堇、黃連和角茴香等青藏高原特有高寒植物具有顯著的抗炎抗菌活性有關[24-27]。從圖6的方劑關聯聚類（橫向）可以看出，聚類2的四味榜嘎湯、十三味主藥散、青鵬散、南杰黑湯散和十三味石花散等5首方劑屬于治療 “肺秊壬病” 的方劑，可認為是藏醫治療 “肺秊壬病” 的核心方劑。從方劑藥性聚類（縱向）可以看出，涼、鈍、稀等治療 “赤巴” 的藥性值最高，表明藏醫治療 “肺秊壬病” 和新冠肺炎的過程中要以消 “秊” 、清熱和調 “隆” 為主要治療原則。因此，根據藥性聚類分析結果還可推薦九味青鵬散、達斯馬寶丸、六味鎮痛湯和八味大湯散等4首方劑為治療 “肺秊壬病” 的加減方劑，從藥性分析結果來看其符合西藏、青海印發的《新型冠狀病毒感染肺炎藏醫藥防治方案（試行第二版）》[28-29]中提出的防治思路和用藥規律。

綜上，本研究發現藏醫治療 “秊壬病” 多以清熱解毒、消 “秊” 祛 “壬” 和驅蟲止痛為主要治療原則，并以此為基礎和指導原則，篩選出了藏醫治療 “肺秊壬病” 的核心經典方劑，以期為藏醫個性化臨床用藥提供參考。