抗腫瘤新療法CAR-T獲批背后的難題

彭丹妮

6月22日，復(fù)星凱特的CAR-T療法藥物——阿基侖賽注射液在中國(guó)獲批上市，用于接受過(guò)兩線或以上系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的CAR-T療法藥物。

而就在4天前的6月18日，專注CAR-T療法的科濟(jì)藥業(yè)在港股上市。此前，中國(guó)已有傳奇生物、藥明巨諾、亙喜生物等CAR-T企業(yè)上市。因此，在業(yè)內(nèi)，2021年認(rèn)為是中國(guó)CAR-T的商業(yè)化元年。

過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，癌癥治療的“三板斧”是手術(shù)、化學(xué)療法和放射治療。最近20年不斷涌現(xiàn)的靶向藥物逐漸成為許多癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。腫瘤免疫療法，則是過(guò)去幾年間進(jìn)入大眾視野的新癌癥療法，這種方法通過(guò)發(fā)揮病人免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤，被稱為癌癥治療的“第五支柱”。

在免疫療法里，一種迅速崛起的方法被稱為過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）：將抗原特異性T細(xì)胞從患者體內(nèi)分離并大量擴(kuò)增，然后重新輸注到患者體內(nèi)。基于ACT的思路包括TILs、TCRs和CARs等方法，但迄今為止，在臨床研究中進(jìn)展最快的，當(dāng)屬CAR-T細(xì)胞療法。

在此之前，世界范圍內(nèi)已有五款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，分別是2017年獲批的瑞士諾華與美國(guó)凱特藥業(yè)的兩款，和凱特藥業(yè)2020年獲批的Tecartus以及百時(shí)美施貴寶2021年的兩款CAR-T。

盡管在血液腫瘤的治療中表現(xiàn)出潛力，但CAR-T療法當(dāng)前卻面臨著低通用性、價(jià)格昂貴、高毒副作用等諸多難題。

全新療法

早期的CAR-T療法主要瞄準(zhǔn)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（簡(jiǎn)稱“ALL”），這是一種在兒童中最常見(jiàn)的癌癥。世衛(wèi)組織指出，白血病占兒童癌癥病例的近三分之一。過(guò)去對(duì)于這些兒童患者，高強(qiáng)度化療是主要治療手段。但是對(duì)于化療和骨髓移植均宣告無(wú)效的病人，擺在他們面前的選擇幾乎為零。實(shí)際上，復(fù)發(fā)難治性ALL是兒童癌癥的主要致死原因。

美國(guó)6歲的女孩艾米莉罹患ALL，她在生命垂危之際被CAR-T療法治愈，如今已無(wú)癌生存7年。艾米莉的故事是CAR-T療法的高光時(shí)刻，她因此也成為全球最有名的病例。

2012年，CAR-T的開(kāi)創(chuàng)者之一、美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)教授卡爾·朱恩（Carl H. June）開(kāi)始與諾華合作，將CAR-T技術(shù)授予該公司，取名為CTL019，也就是后來(lái)獲批的Kymriah。他的團(tuán)隊(duì)與費(fèi)城兒童醫(yī)院合作，率先將這種療法應(yīng)用在兒童白血病病例中，艾米莉作為第一個(gè)受試患者入組該臨床試驗(yàn)。

艾米莉的病例大獲全勝之后，該研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一個(gè)30人的CTL019臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示：27個(gè)受試者實(shí)現(xiàn)完全緩解，完全緩解比例高達(dá)90%。2013年，以CAR-T為代表的腫瘤免疫療法，被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)為十大科技突破之首。

CAR-T全稱嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是一種個(gè)性化的腫瘤治療方法，其核心是T細(xì)胞——它們是免疫系統(tǒng)的主力軍，在協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答和殺死感染病原體細(xì)胞中起關(guān)鍵作用。

該療法需要從患者身上抽血并分離出T細(xì)胞，運(yùn)用基因工程技術(shù)在體外給T細(xì)胞加入一個(gè)嵌合抗原受體基因，使其可以識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后再次注入患者體內(nèi)，是一種個(gè)性化的腫瘤治療方法。

經(jīng)過(guò)體外改造的T細(xì)胞能夠識(shí)別并附著在腫瘤細(xì)胞上的特定蛋白質(zhì)或抗原上，目前最成功的CAR-T療法是靶向B細(xì)胞上一種稱為CD19的抗原。CD19是癌變的B淋巴細(xì)胞上的抗原，在B細(xì)胞白血病和淋巴瘤中頻繁表達(dá)，它就像一個(gè)路標(biāo)一樣能讓CAR-T找到癌細(xì)胞。

業(yè)界公認(rèn)的CAR-T療法兩大先驅(qū)卡爾·朱恩與美國(guó)斯隆凱特琳癌癥中心教授米歇爾-薩德蘭（Michel Sadelain）于2018年7月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表文章稱，僅在美國(guó)就有超過(guò)1000例患者接受了CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法，在B細(xì)胞ALL和一些特定淋巴瘤中，CAR-T的緩解率均在50%以上。

在2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）惡性血液病診療指南和淋巴瘤診療指南中，均更新了CAR-T治療在相關(guān)疾病中的適應(yīng)癥、治療方案推薦、治療后監(jiān)測(cè)等內(nèi)容。它的一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)使得其正式在指南中獲得一席之地。

美國(guó)白血病患兒艾米莉是CAR-T療法全球最有名的病例之一。圖/艾米麗基金會(huì)

過(guò)熱背后的難題

2017年，CAR-T的商業(yè)化大門在美國(guó)開(kāi)啟。這一年，擁有清華大學(xué)生物學(xué)背景的陸庭麟加入醫(yī)療健康投資機(jī)構(gòu)北極光創(chuàng)投，并開(kāi)始關(guān)注這一領(lǐng)域。陸庭麟告訴《中國(guó)新聞周刊》，國(guó)內(nèi)當(dāng)時(shí)很快就有很多公司跟進(jìn)，尤其是一些初創(chuàng)公司。相比之下，大藥企反而沒(méi)有太大熱情。

在2016年“魏則西事件”中，細(xì)胞療法進(jìn)入國(guó)內(nèi)大眾視野，但卻是以“過(guò)街老鼠”的面貌出現(xiàn)的。截至目前，細(xì)胞療法的種類五花八門，絕大部分都還處于研究或臨床試驗(yàn)階段，CAR-T是該領(lǐng)域唯一正式獲批的療法。但在國(guó)內(nèi)，眼下仍有個(gè)別機(jī)構(gòu)與公司打擦邊球，私自開(kāi)展違法且療效并不明確的細(xì)胞治療。

當(dāng)CAR-T在美國(guó)獲批上市后，國(guó)內(nèi)一些在此前從事細(xì)胞治療的機(jī)構(gòu)或公司，開(kāi)始調(diào)整方向發(fā)力CAR-T。根據(jù)美國(guó)咨詢公司弗若斯特沙利文報(bào)告，2021年～2023年，中國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模將從1.3億元增至10.2億元。隨著更多細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品獲批，預(yù)計(jì)到2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到584億元。

與美國(guó)相比，中國(guó)的CAR-T研發(fā)不算滯后，從2017年到現(xiàn)在，在5年間，中國(guó)CAR-T注冊(cè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)一直和美國(guó)“齊頭并進(jìn)”，甚至逐漸超過(guò)美國(guó)，目前大多處于臨床I期，進(jìn)入II、III期的試驗(yàn)還較少。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2020年6月30日，中國(guó)CAR-T臨床試驗(yàn)的數(shù)量為357個(gè)，已經(jīng)超過(guò)美國(guó)的255個(gè)，成為當(dāng)之無(wú)愧的CAR-T大國(guó)。