抗腫瘤新療法CAR-T獲批背后的難題

彭丹妮

6月22日，復星凱特的CAR-T療法藥物——阿基侖賽注射液在中國獲批上市，用于接受過兩線或以上系統性治療的復發或難治性大B細胞淋巴瘤。這是國內首個獲批上市的CAR-T療法藥物。

而就在4天前的6月18日，專注CAR-T療法的科濟藥業在港股上市。此前，中國已有傳奇生物、藥明巨諾、亙喜生物等CAR-T企業上市。因此，在業內，2021年認為是中國CAR-T的商業化元年。

過去很長一段時間，癌癥治療的“三板斧”是手術、化學療法和放射治療。最近20年不斷涌現的靶向藥物逐漸成為許多癌癥的標準治療手段。腫瘤免疫療法，則是過去幾年間進入大眾視野的新癌癥療法，這種方法通過發揮病人免疫系統來攻擊腫瘤，被稱為癌癥治療的“第五支柱”。

在免疫療法里，一種迅速崛起的方法被稱為過繼細胞轉移（ACT）：將抗原特異性T細胞從患者體內分離并大量擴增，然后重新輸注到患者體內。基于ACT的思路包括TILs、TCRs和CARs等方法，但迄今為止，在臨床研究中進展最快的，當屬CAR-T細胞療法。

在此之前，世界范圍內已有五款CAR-T產品獲批上市，分別是2017年獲批的瑞士諾華與美國凱特藥業的兩款，和凱特藥業2020年獲批的Tecartus以及百時美施貴寶2021年的兩款CAR-T。

盡管在血液腫瘤的治療中表現出潛力，但CAR-T療法當前卻面臨著低通用性、價格昂貴、高毒副作用等諸多難題。

全新療法

早期的CAR-T療法主要瞄準B細胞急性淋巴細胞白血病（簡稱“ALL”），這是一種在兒童中最常見的癌癥。世衛組織指出，白血病占兒童癌癥病例的近三分之一。過去對于這些兒童患者，高強度化療是主要治療手段。但是對于化療和骨髓移植均宣告無效的病人，擺在他們面前的選擇幾乎為零。實際上，復發難治性ALL是兒童癌癥的主要致死原因。

美國6歲的女孩艾米莉罹患ALL，她在生命垂危之際被CAR-T療法治愈，如今已無癌生存7年。艾米莉的故事是CAR-T療法的高光時刻，她因此也成為全球最有名的病例。

2012年，CAR-T的開創者之一、美國賓夕法尼亞大學醫學教授卡爾·朱恩（Carl H. June）開始與諾華合作，將CAR-T技術授予該公司，取名為CTL019，也就是后來獲批的Kymriah。他的團隊與費城兒童醫院合作，率先將這種療法應用在兒童白血病病例中，艾米莉作為第一個受試患者入組該臨床試驗。

艾米莉的病例大獲全勝之后，該研究團隊開展了一個30人的CTL019臨床試驗，結果顯示：27個受試者實現完全緩解，完全緩解比例高達90%。2013年，以CAR-T為代表的腫瘤免疫療法，被美國《科學》雜志評為十大科技突破之首。

CAR-T全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種個性化的腫瘤治療方法，其核心是T細胞——它們是免疫系統的主力軍，在協調免疫應答和殺死感染病原體細胞中起關鍵作用。

該療法需要從患者身上抽血并分離出T細胞，運用基因工程技術在體外給T細胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以識別和殺傷癌細胞，在體外擴增后再次注入患者體內，是一種個性化的腫瘤治療方法。

經過體外改造的T細胞能夠識別并附著在腫瘤細胞上的特定蛋白質或抗原上，目前最成功的CAR-T療法是靶向B細胞上一種稱為CD19的抗原。CD19是癌變的B淋巴細胞上的抗原，在B細胞白血病和淋巴瘤中頻繁表達，它就像一個路標一樣能讓CAR-T找到癌細胞。

業界公認的CAR-T療法兩大先驅卡爾·朱恩與美國斯隆凱特琳癌癥中心教授米歇爾-薩德蘭（Michel Sadelain）于2018年7月在《新英格蘭醫學雜志》上發表文章稱，僅在美國就有超過1000例患者接受了CD19靶向CAR-T細胞療法，在B細胞ALL和一些特定淋巴瘤中，CAR-T的緩解率均在50%以上。

在2021年中國臨床腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南和淋巴瘤診療指南中，均更新了CAR-T治療在相關疾病中的適應癥、治療方案推薦、治療后監測等內容。它的一些循證醫學證據使得其正式在指南中獲得一席之地。

美國白血病患兒艾米莉是CAR-T療法全球最有名的病例之一。圖/艾米麗基金會

過熱背后的難題

2017年，CAR-T的商業化大門在美國開啟。這一年，擁有清華大學生物學背景的陸庭麟加入醫療健康投資機構北極光創投，并開始關注這一領域。陸庭麟告訴《中國新聞周刊》，國內當時很快就有很多公司跟進，尤其是一些初創公司。相比之下，大藥企反而沒有太大熱情。

在2016年“魏則西事件”中，細胞療法進入國內大眾視野，但卻是以“過街老鼠”的面貌出現的。截至目前，細胞療法的種類五花八門，絕大部分都還處于研究或臨床試驗階段，CAR-T是該領域唯一正式獲批的療法。但在國內，眼下仍有個別機構與公司打擦邊球，私自開展違法且療效并不明確的細胞治療。

當CAR-T在美國獲批上市后，國內一些在此前從事細胞治療的機構或公司，開始調整方向發力CAR-T。根據美國咨詢公司弗若斯特沙利文報告，2021年～2023年，中國細胞免疫治療產品市場規模將從1.3億元增至10.2億元。隨著更多細胞免疫治療產品獲批，預計到2030年市場規模將達到584億元。

與美國相比，中國的CAR-T研發不算滯后，從2017年到現在，在5年間，中國CAR-T注冊臨床試驗項目數一直和美國“齊頭并進”，甚至逐漸超過美國，目前大多處于臨床I期，進入II、III期的試驗還較少。據不完全統計，截至2020年6月30日，中國CAR-T臨床試驗的數量為357個，已經超過美國的255個，成為當之無愧的CAR-T大國。