阿爾茨海默病新藥爭議背后

梁振

6月7日，被視為全球藥品監管范例的美國食品藥品監督管理局（FDA）發布公告，批準了18年來首個治療阿爾茨海默病新藥上市。消息一經公布，旋即引發全球各方的激烈討論和爭議。

這款新藥的化學名叫阿杜卡瑪單抗（aducanumab），它通過加速審批這個特殊通道獲得批準，由美國生物科技公司渤健研發生產，被FDA稱為全球第一個針對阿爾茨海默病潛在發病機理——β淀粉樣蛋白沉積發揮作用的新藥。

β淀粉樣蛋白沉積與阿爾茨海默病關系密切。在過去數十年來，由該蛋白沉積引發阿爾茨海默病成為學界占據主流地位的假說。但在阿杜卡瑪單抗獲批之前，幾乎每年都會有一項在這一思路下進行的新藥臨床試驗宣告失敗。因為此前的新藥研發無一成功，也讓學界和業界愈發懷疑這一假說。

作為FDA外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會成員之一，對阿杜卡瑪單抗投出反對票的美國約翰·霍普金斯大學藥品安全性與有效性中心主任、內科醫生G·卡萊布·亞歷山大對《中國新聞周刊》說：“這項決定將會產生許多的漣漪效應。影響是重大的。”

解放軍總醫院第二醫學中心神經內科主任醫師、中國老年保健協會阿爾茨海默病分會主任委員解恒革則告訴《中國新聞周刊》，對于阿杜卡瑪單抗獲批的影響，他的態度是“樂觀，然后謹慎”。這一新藥的獲批在很多方面有積極意義，但還有很多非常重要的問題需要回答。

爭議如何產生

爭議的種子早在半年多以前就已經埋下。

2020年11月，FDA就阿杜卡瑪單抗召開咨詢會請外部咨詢專家就該藥是否有效給出意見。專家們以絕對多數的投票結果告訴FDA，現有臨床數據不能證明該藥的有效性和安全性。

針對不同疾病組成的外部專家咨詢委員會，雖然沒有最終決定權，但一直是FDA審評決策科學性和客觀性的重要保證之一。與以往投票結果中支持與反對都各有擁躉不同，阿杜卡瑪單抗幾乎遭遇了全票否決。

G·卡萊布·亞歷山大對《中國新聞周刊》說：“評審委員會要回答的問題其實很簡單：我們認為，這項臨床試驗的獲益證據有說服力嗎？在場的評審專家幾乎沒有任何異議，現有數據不足以證明它的安全性和有效性，不能支持這個藥物獲得批準?！?/p>

在最后的投票表決中，11名專家里只有1名同意批準阿杜卡瑪單抗上市，剩余10名專家中，8名反對，2名表示不確定。然而，FDA令人意外地沒有采納外部審評專家們的意見?！案鶩DA以往的做法相比，這絕對是史無前例的偏離。”亞歷山大說。

外部專家審評的臨床試驗數據主要來自于該藥的兩個三期臨床試驗，代號分別為301和302。兩個試驗都在2015年下半年啟動，共招募了3285名證實有β淀粉樣蛋白沉積、存在輕度認知損傷或者早期癥狀的阿爾茨海默病癥狀患者。

雖然兩項研究中，受試者的β淀粉樣蛋白斑塊都明顯減少，但兩個臨床試驗的結果并不統一，而且存在諸多矛盾現象。

302研究在統計學意義上達到主要終點，高劑量組比安慰劑組的臨床癡呆評分總和量表（CDR-SB）評分下降了22%。高劑量組還顯示，患者在認知改善方面也有獲益。但只有0.39分。一般而言，只有當評分達到至少1～2分時才被視為具有臨床意義的差異。而在這一臨床試驗中的低劑量組，則沒有獲得有統計學意義的結果。

301研究則沒有達到主要終點。而且從數據上看，接受高劑量治療的患者在CDR-SB評分上反而變差，上升2%。其他評估認知能力的評分也出現了類似的矛盾結果。

阿杜卡瑪單抗的臨床試驗數據本來就存在“先天缺陷”。早在2019年3月，因為第三方評估阿杜卡瑪單抗臨床試驗取得成功的可能性很低，渤健就已經宣布終止301和302這兩個臨床試驗。

但幾個月后，渤健對已取得的臨床試驗數據進行回顧性分析發現，302研究中高劑量組里出現了具有統計學意義的結果。在與FDA溝通數月之后，渤健于2020年7月正式提交了阿杜卡瑪單抗的補充數據申請上市。

解恒革對《中國新聞周刊》表示：“我們經常說統計學認為有效，但臨床上不一定有效。數據量放大以后是很容易獲得一個有差異的統計結果。所謂回顧性分析，就是說該做的都已經做完了，數據已經都出來了，就看怎么去分析它了。另外，（CDR-SB評分）只有零點幾，說明它的實際差異真的太小了。”

但即便如此，阿杜卡瑪依然被批準上市。FDA藥品審評與研究中心主任帕特里齊亞·卡瓦佐尼在解釋這一決定時表示，雖然兩個三期試驗一個成功一個失敗，但都一致地并且具有說服力地降低了腦內淀粉樣蛋白斑塊。而淀粉樣蛋白斑塊的減少將會帶來臨床惡化的減少。所以“可以合理預期臨床上會獲益”。

在加速審批程序下，FDA同意將腦內淀粉樣蛋白斑塊減少作為阿杜卡瑪單抗臨床試驗數據審評的替代終點。加速批準程序一般用于相應新藥在治療嚴重或者危及生命的疾病時比現有藥物有意義。在這一機制下，審批決定可以依據藥物對替代終點的影響作出。替代終點一般可以相對可靠地預測臨床獲益。

按照加速審批程序獲批的藥物需要在上市后繼續進行臨床試驗，以驗證藥物是否能夠真正提供預期的臨床療效。FDA要求渤健在2022年8月之前做好準備，并且最終在不晚于2030年10月提交臨床試驗結果。如果臨床試驗結果依然無法明確有效性和安全性，阿杜卡瑪單抗將被撤市。

失敗者俱樂部

自首個正式記錄的病例在醫學會議上報告以來，阿爾茨海默病在人類的疾病譜中已經存在了115年。作為癡呆癥中最常見的一種，阿爾茨海默病是一種退行性中樞神經系統疾病，但對于它的發病機理，至今仍停留在假說階段。

阿杜卡瑪單抗。

截至目前，阿爾茨海默病的發病機理有兩個假說最主流，分別是淀粉樣蛋白級聯假說和微管相關蛋白（Tau蛋白）假說。淀粉樣蛋白級聯假說認為，構成患者腦內斑塊的主要成分——β淀粉樣蛋白的沉積，是阿爾茨海默病的病理學源頭。神經原纖維纏結、細胞減少、血管減少乃至癡呆癥都是這一沉積的直接結果。

在一系列失敗之下，科學家和新藥公司也逐漸將目光轉移到其他可能的阿爾茨海默病發病機理上，相關的假說多達30多個。其中臨床研究階段在研藥物涉及較多的假說是對大腦本身的結構和功能引發阿爾茨海默病的關系的研究，比如神經免疫反應、神經炎癥反應等。但淀粉樣蛋白級聯假說“統治”了過去20多年的阿爾茨海默病新藥研發。

“目前對阿爾茨海默病的主流看法就是這個病跟β淀粉樣蛋白斑塊有關系。但是前面那么多藥都失敗了。大家其實對β淀粉樣蛋白是一個治病的機制，還是得病了以后的一個結果，一直在質疑。它到底是一個原因還是一個結果，其實現在還是有爭議的?！苯夂愀镎f。

美國藥品研究與制造商協會曾發布報告指出，在1998～2017年期間，全球已有146個阿爾茨海默病藥物在臨床試驗階段遭遇失敗，僅有四種針對疾病癥狀的藥物獲批上市。這意味著阿爾茨海默病的新藥臨床成功率僅為2.7%。

阿杜卡瑪單抗的獲批讓關于阿爾茨海默病的爭議再度來到聚光燈之下。回顧以往的歷史會發現，它的獲批既讓人驚訝，又讓人覺得必然。

“它是在最新的阿爾茨海默病概念框架下，即阿爾茨海默病是一個疾病連續譜，包括無癥狀的臨床前期、輕度認知障礙期和癡呆期，其主要病理生理機制是腦內β淀粉樣蛋白和tau蛋白的異常沉積，首個針對病理特征的治療藥物。”解恒革對《中國新聞周刊》說。

而這一框架正是從過去20多年來，一系列令人絕望的臨床試驗失敗中得來。

針對β淀粉樣蛋白的沉積，目前主要有四種研究路徑，但不論是哪一種路徑，過去近10年時間里，前赴后繼的一眾制藥巨頭幾乎以平均每年一個的速度接連宣布三期臨床試驗失敗。而更多的藥物，則尚沒有走到三期臨床實驗，就已經在之前的不同階段倒下了。

在這份宣布三期臨床試驗失敗者名單上，聚集著很多聲名顯赫的老牌藥企。2012年，輝瑞和強生宣布失敗。2014年，羅氏宣布失敗。2016年，禮來宣布失敗。2017年默沙東宣布失敗。2018年，武田宣布失敗。到了2019年，正是渤健的阿杜卡瑪單抗。

這些宣告失敗的案例中，以禮來最為知名，也與渤健的阿杜卡瑪單抗的經歷最為相似。2016年11月，禮來宣布茄尼珠單抗（solanezumab）的一項三期臨床試驗失敗，全球科研領域一片哀號。

但因為在幾個次級終點，比如癡呆嚴重程度、認知功能和日常活動，茄尼珠單抗的數據結果顯示出具有統計學意義的差異，禮來依然沒有放棄這一藥物。它把受試人群的發病階段一再提前，現在已經到了未發病、但患病風險高的高危人群，預計三期臨床試驗將持續到2022年初。

伴隨著研究的深入及臨床失敗數據的分析，研究人員愈發相信，對阿爾茨海默病的效果，依賴于在更早階段啟動治療措施。研究發現，淀粉樣蛋白沉積往往在患者確診前10到20年間就已經開始。而當出現明顯沉積甚至疾病癥狀時，患者的大腦損傷往往已經積重難返。外界認為，此前眾多三期臨床試驗的失敗都選取了中等病變程度的患者，這可能是臨床試驗失敗的重要原因。而在過去五年，不斷有研究指出，阿爾茨海默病新藥研發成功的關鍵應該是針對阿爾茨海默病疾病進程開始之前。

FDA在2018年針對早期阿爾茨海默病的新藥研發指導原則作出修改，外界分析其目的就是加速新藥開發。而后這一修改也被歐盟藥品監管委員會效仿采納。

新的指導原則提出，將阿爾茨海默病患者根據不同疾病進程分為數個階段，對不同階段設置不同的臨床終點。比如，針對早期甚至尚未出現臨床癥狀的患者，可以用能合理預測臨床獲益的生物標志物作為標準。

新的指南還認為，通過科學手段檢測到的認知改善也可能意味著臨床獲益。外界評論認為，這是FDA在阿爾茨海默病新藥審評中的思路轉變。這一轉變受到業界歡迎。改善認知能力，比如記憶力或者思維能力，與改善功能相比，更容易被檢測和追蹤到，而且受到的干擾更少。

因此，FDA批準阿杜卡瑪單抗的決定其實有跡可循。

未來幾何

美國阿爾茨海默病學會在今年5月發布的《阿爾茨海默病藥物研發產品線：2021》報告顯示，截至2021年1月，總計有152項臨床經驗正在進行中，涵蓋126個在研藥物。其中三期臨床試驗41個，二期87個，一期24個。超過80%的在研藥物屬于改變疾病進展類，即針對阿爾茨海默病潛在的生物學機理發揮作用。剩余兩大類分別是針對改善認知功能和減少神經精神癥狀。

但在改變疾病進展類在研藥物中，以β淀粉樣蛋白和tau蛋白為主要作用目標的分別是16個和11個，合計占比為26%。在所有處于三期臨床試驗的在研藥物中，針對β淀粉樣蛋白和tau蛋白的藥物數量占比則為35%。這都意味著，兩個假說，尤其是β淀粉樣蛋白假說仍然處于重要地位。

伴隨著一系列的重大失敗，制藥公司對這一疾病的投入力度在過去幾年也出現下降趨勢。到2021年，只有49%的出資方來自生物制藥行業。其余包括29%來自由美國國立健康研究院（NIH）資助的學術醫療中心，14%來自公私合作，7%來自其他。報告指出，只有當新的療法被藥品監管部門批準上市，阿爾茨海默病領域才有可能吸引更多的研究者和出資方。

解恒革對《中國新聞周刊》表示，阿杜卡瑪單抗的獲批會再次引起人們對阿爾茨海默病早期篩查、早期診斷和早期治療的重視，更明顯的將會是推動該病早期生物標記物的研究?！叭绻@個藥以后在中國被批了，我們有治療手段了，早期檢測會更自然而然地接受?！?/p>

解恒革指出，目前的阿爾茨海默病的概念框架，包括由無癥狀的臨床前期到輕度認知功能障礙即癡呆前期，再到癡呆期，因此對β淀粉樣蛋白必須越早干預才越有效?！艾F在認為，這個藥即便是上市了，也只能用于更早期的患者。如果患者已經到中重度，即便是清除了β淀粉樣蛋白，由它帶來的腦損傷也不能恢復了?！痹谒磥?，這也是此前幾乎所有以清除了β淀粉樣蛋白為目標的臨床試驗失敗的重要原因。

在FDA對外宣布批準阿杜卡瑪單抗上市的消息傳開后，就有三位外部咨詢專家宣布辭職，他們表示無法理解也不能接受FDA的這一決定。

亞歷山大也持消極態度。他認為“它吸光了屋里所有的空氣”，讓其他潛在研究通路得不到更大支持。而獲批可能讓情況變得更嚴重。但他同時表示，這個批準會提高人們對于阿爾茨海默病研究的意識和興趣，尤其是對β淀粉樣蛋白沉積的研究?！八赡軙屚饨缭俅螌徱暒碌矸蹣拥鞍鬃鳛樘娲K點的問題。隨著其他新藥的繼續研究，這個問題會變得越來越緊迫?！?/p>

解恒革則認為：“批了以后起碼就給一些人曙光。應用到市場上以后，用的人就多了。我們就可以再進一步分析為什么有的人會有效，有的人會沒效。FDA在后邊也就可以再制定新的標準，因為數據多了?！?/p>