C反應蛋白和中性粒細胞/淋巴細胞比值在腎透明細胞癌患者舒尼替尼治療效果和預后評估中的價值

李正義，劉雙寧，趙波，畢航，羅成

寶雞市人民醫院泌尿外科，陜西 寶雞 721000

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統常見的惡性腫瘤，近十幾年來其發病率和病死率均持續上升。腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是RCC病理類型中最常見的亞型，約占80%，具有轉移率高、侵襲力強和預后差等特點。隨著現代醫學技術的快速發展，RCC的早期診斷率大大提高，且早期RCC通過手術治療可獲得較好的療效。中晚期RCC患者的治療方式有限，且多數患者出現遠處轉移，總體生存率較低。其中姑息性手術、放射治療和化療仍是目前ccRCC的主要治療手段，而這些治療方式并未顯著改善患者的生活質量和生存期。因此，尋找合適的血清生物標志物預測ccRCC患者的術后生存情況，同時較為靈敏地反映疾病進程和病理分級顯得尤為重要。因此，本研究分析血清標志物C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）在ccRCC患者舒尼替尼治療效果和預后評估中的價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年5月至2018年1月于寶雞市人民醫院診治的50例ccRCC患者。納入標準：①入院前未接受過治療的ccRCC；②世界衛生組織（World Health Organization，WHO）體力狀態評分為0～2分；③接受舒尼替尼治療，連續4周每天給藥50 mg，然后停藥2周。若患者出現病情惡化、嚴重不良反應或自愿退出研究，則立即停止舒尼替尼治療。排除標準：具有顯著的并發癥或臨床異常。50例患者的年齡為40.2～83.0歲，平均年齡為62.2歲；28例患者預先切除原發腫瘤，25例患者接受根治性腎切除術，3例患者接受部分腎切除術；8例患者切除骨轉移，9例患者切除其他部位轉移；21例患者進行腦轉移伽瑪刀放射治療，3例患者在舒尼替尼治療前進行了骨轉移放射治療；治療時間為0.6～43.0個月，平均5.4個月；從首次診斷為ccRCC到接受治療的時間為0.3～12.0個月，平均3.2個月；從確診轉移到接受治療的時間為0.4～2.7個月，平均1.5個月。50例患者的基線特征，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 50例ccRCC患者的基線特征

1.2 療效評估

根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版評價患者的臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD），其中客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。根據患者每12周進行的CT或MRI檢查結果評估ORR和CBR。主要終點為ORR和CBR，次要終點是無進展生存期（progression-free survival，PFS）和 總 生 存 期（overall survival，OS）。PFS定義為隨機化開始到腫瘤進展或患者死亡的時間，OS定義為隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.3 血樣采集及不良反應評價

在舒尼替尼治療開始時和治療期間每6周進行一次血液樣本采集，對血樣進行CRP和NLR分析。根據不良事件通用術語標準（common terminology criteria adverse event，CTCAE）3.0版對不良反應進行分級，以6周為1個記錄周期。分析早期高血壓（early hypertension，eHTN）是否可以作為評估舒尼替尼治療療效的標志物。本研究采用兩種不同的方式記錄eHTN：①將eHTN定義為第6周和第12周記錄的基線后最大收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或基線后最大舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg；②在第6周和第12周記錄了由CTCAE 3.0定義的≥1級的eHTN。在整個治療期間每6周記錄所有其他不良反應。在第12周第1次療效評估之前因不良反應等原因而終止治療的患者將不分析療效和PFS，但分析OS。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征ccRCC患者臨床療效的比較

41例患者可評估療效，患者的基線CRP為0～215 mg/L，平均16.0 mg/L，其中19例患者CRP正常（≤10 mg/L），CRP水平≤10 mg/L的19例患者中，CR 1例（5%），PR 6例（32%），SD 8例（42%），PD 4例（21%），CRP水平＞10 mg/L的22例患者中，PR 2例（9%），SD 11例（50%），PD 9例（41%）。不同年齡、性別、腫瘤部位數量、腎切除手術史、基線NLR、6周內NLR從＞3到≤3情況、6周內NLR從≤3到＞3情況、高血壓史、治療6周后eHTN情況、治療12周后eHTN情況、IMDC風險的ccRCC患者的ORR比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3的ccRCC患者的ORR分別高于CRP水平＞10 mg/L、6周NLR＞3的患者，差異均有統計學意義（

χ

=4.583，

P

=0.032；

χ

=8.168，

P

=0.004）。不同年齡、腫瘤部位數量、腎切除手術史、CRP水平、基線NLR、6周內NLR從＞3到≤3、6周內NLR從≤3到＞3、高血壓史、治療6周后eHTN情況、治療12周后eHTN情況、IMDC風險的ccRCC患者的CBR比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；女性、6周NLR≤3的ccRCC患者的CBR高于男性、6周NLR＞3的患者，差異均有統計學意義（

χ

=6.034，

P

=0.014；

χ

=26.874，

P

=0.000）。（表2）

表2 不同臨床特征ccRCC患者的臨床療效（n=41）

2.2 不同臨床特征ccRCC患者PFS和OS的比較

年齡＜62.2歲、CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3、6周內NLR從＞3到≤3、治療12周后有eHTN和IMDC風險低可能與患者的PFS較長有關（

P

＜0.05）；有腎切除手術史、CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3、6周內NLR從＞3到≤3、6周內NLR從≤3未到＞3、治療12周后有eHTN、IMDC低風險、無胸膜轉移可能與患者的OS較長有關（

P

＜0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征ccRCC患者的PFS和OS（月）

2.3 不良反應

舒尼替尼治療期間的不良反應中，最常見的1～2級不良反應是惡心（50.2%）、貧血（46.8%）、疲勞（48.7%）和腹瀉（38.1%），最常見的嚴重不良反應（3～4級）是高血壓（19.8%）、疲勞（16.2%）、血小板減少（17.2%）、手足皮膚反應（11.9%）和腹瀉（10.2%）。

3 討論

RCC被認為是高免疫原性和血管生成腫瘤，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）相關藥物可作為治療RCC的潛在靶向藥物。目前VEGF受體抑制劑舒尼替尼是ccRCC的一線治療藥物，但很大一部分患者通過治療卻未獲得緩解，尋找良好的預后標志物具有重要作用。科研工作者和臨床醫師均在尋找舒尼替尼治療RCC的預測性生物標志物，但目前為止，尚未有確定的標志物。值得注意的是，高血壓是血管生成抑制劑的常見不良反應，并且與治療效果有關。越來越多的證據支持系統性炎癥在RCC的發生和發展中具有重要作用，因此，抗VEGF治療效果可能與炎癥反應相關的生物標志物有關。CRP是一種由肝臟產生的急性期蛋白，同時也是一種系統性炎癥生物標志物，可在多數臨床研究中獲得，并提供包括RCC在內的多種惡性腫瘤的預后信息。機體發生創傷、梗死、自身免疫性疾病、微生物感染或惡性腫瘤時，CRP水平升高。另一種炎癥標志物NLR也可在臨床中反饋RCC的預后信息，其可作為預測ccRCC對舒尼替尼潛在反應的標志物。

本研究發現，CRP可能是預測舒尼替尼治療療效的標志物，CRP水平≤10 mg/L的ccRCC患者的ORR高于CRP水平＞10 mg/L的患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。CRP也與PFS和OS相關，其具有作為預后標志物的潛在作用，與相關研究報道結果一致。本研究中，CRP與幾種因素有關，包括全身炎癥的其他標志物，如高血小板計數、貧血以及腫瘤負荷，因此，CRP可能是與疾病負擔相關的標志物。本研究結果表明，由高CRP定義的炎癥反應與舒尼替尼的不良反應及不良預后有關。NLR也是惡性腫瘤患者全身炎癥的標志物，其在臨床標準血液樣品中很容易獲得，但本研究未發現基線NLR與舒尼替尼治療療效或生存期有關。盡管如此，由于本研究樣本量相對較小，仍需擴大樣本量進一步研究。

本研究結果顯示，治療誘導的eHTN與舒尼替尼治療后的ORR無顯著相關性。與Rini等研究的臨床試驗人群相比，本研究的患者人群血壓略高，本研究中54%的患者基線時是高血壓。盡管如此，使用相同的標準，在第1周期和第2周期記錄為舒尼替尼誘導的eHTN患者數量幾乎相同。第12周的eHTN與生存期提高有關，但這很可能是由于研究中患者長時間接受治療然后發展為高血壓。盡管如此，eHTN不會成為臨床上適用的預測標志物。

ccRCC相關的許多生物標志物已在大型臨床試驗中被研究，但這些患者經常被有條件地正面選擇而不能最佳地反映患者群體。本研究的優勢在于前瞻性設計和記錄“真實世界”的患者人群，反映了正常的臨床環境。與大型回顧性多中心研究以及較小的單中心研究相比，本研究的大多數患者根據IMDC標準處于低風險。此外，所有患者在納入時均處于臨床治療中。本研究發現，貧血、中性粒細胞減少、血小板減少和淋巴細胞減少等血液學毒性較少，可能是因為本研究每6周評估一次不良事件，其中大多數患者在評估周期內沒有服用藥物。除缺乏對照組外，本研究還存在一些缺點。首先，患者數量較少，評估的準確性不足。因此，需要在一個獨立的、更大的患者基數中得到驗證。其次，CRP和NLR是炎癥和血管生成的非特異性標志物，需要進一步研究來確定其在轉移性疾病中的調節機制。

綜上所述，基線CRP可能是預測ccRCC治療療效的生物標志物，而基線NLR與治療療效和預后無顯著相關性，后續尚需擴大樣本量進一步確定上述指標在ccRCC患者舒尼替尼治療效果和預后評估中的應用價值。