25羥維生素D3在維持性血液透析患者中的水平及相關因素分析

單 婧，王永翠，高 卓，陳 丁，李曉梅，劉 東

在血液凈化技術及醫療水平日益發展的今天，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的生活及生存質量，也有了明顯的提高，但透析患者相關并發癥的防治仍是重中之重。自改善全球腎臟病預后組織（K/DIGO）指南對慢性腎臟病-礦物質和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）的不斷更新，臨床上對慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者骨代謝相關指標也越加重視。而在CKD-MBD發生機制中，維生素D代謝異常也是其關鍵環節。近年來國內外多項研究表明，維生素D不僅具有經典的維持鈣磷代謝、調節骨代謝、抑制甲狀旁腺激素分泌等作用，還具有多種非經典作用，如免疫調節功能、糖代謝的改善、對局部腎素－血管緊張素系統的抑制等［1］。現對空軍特色醫學中心維持性血液透析患者25羥維生素D3[25 hydroxy vitamin D3，25(OH)D3]水平進行測定，同時對其相關影響因素進行分析。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017年1月—2019年1月在我中心血液凈化中心確診為終末期腎臟病（ESRD）接受MHD治療患者90例，男54例，女36例，年齡32～90歲，平均(59.94±14.97)歲。原發病為慢性腎小球腎炎的17例，糖尿病腎病29例，高血壓腎損害21例，腎小管間質性腎病9例，多囊腎3例，腎腫瘤2例，酒精性肝硬化1例，多發性骨髓瘤1例，其他7例。排除標準：①近3個月出現嚴重的心腦血管意外；②各種明確的急、慢性感染；③因消化、泌尿等系統出血所致的急慢性失血引起的貧血；④嚴重的營養不良；⑤惡性腫瘤、手術創傷；⑥1個月內攝入維生素D。

1.2 研究方法 納入的血液透析患者透析3次/周，4 h/次，透析齡超過6個月，均用碳酸氫鹽透析液，使用威高聚砜膜透析器（山東威高血液凈化制品股份有限公司，中國），貝朗透析機[貝朗愛敦（上海）貿易有限公司，中國]，透析液流量500 ml/min，血流速度220～260 ml/min。抽血前禁食8 h以上，清晨空腹抽血，0.5～2 h內離心，取上清，采用放射免疫測定試劑盒ADVIA Centaur XPT檢測25（OH）D3[2]，7060全自動生化分析儀（日立公司，日本）測定血磷（P）、血鈣（Ca）、血白蛋白（albumin，Alb）、血清堿性磷酸酶（serum alkaline phosphatase，ALP）、膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），美國羅氏公司CO-BAS601全自動免疫化學發光分析儀測定全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH），血細胞分析儀測定血紅蛋白(hemoglobin，Hb)。

1.3 評估標準 VitD 缺乏：＜20 ng／ml；VitD不足：20～30 ng／ml；VitD正常：30～100 ng/ml；VitD過量：＞100 ng/ml［2］。

1.4 統計學處理 所有數據錄入Excel表格，應用SPSS 17.0軟件數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。不符合正態分布的以中位數表示。多元回歸分析影響25(OH)D3水平的危險因素。所有統計均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 維持性血液透析患者25(OH)D3水平情況 90例中血清25(OH)D3平均水平為(29.48±22.05)ng/ml，低下者（缺乏＋不足）占71.1%(64/90)，正常者占28.9%(26/90)。

2.2 一般資料的比較 2組年齡、性別、身高、Hb、TG、HDL差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 25(OH)D3低下組和正常組各項指標比較

2.3 維持性血液透析患者25(OH)D3水平的多因素回歸分析 以單因素分析差異有統計學意義的因素（身高、Hb、LDH）為自變量，以維持性血液透析患者25(OH)D3水平為因變量，進行多因素回歸分析，結果顯示Hb、HDL是影響維持性血液透析患者25(OH)D3水平的獨立影響因素（表2）。

表2 25(OH)D3影響因素的多因素回歸分析

2.4 維持性血液透析患者25(OH)D3水平的相關性因素分析 Pearson相關性分析顯示，維持性血液透析患者25(OH)D3水平和身高（r=0.261，P=0.045）、Hb（r=0.219，P=0.016）、LDH（r=0.376，P=0.01）相關。

3 討論

維生素D并非一種維生素，而是一種在皮膚中由光化學作用產生的激素，其分子結構與傳統的類固醇激素密切相關。當人體接受陽光紫外線照射后，來源于體內的7-脫羥膽固醇，通過光化學作用，在皮膚合成了維生素D3，血漿運輸蛋白-維生素D結合蛋白（DBP）提取維生素D3，并將其與許多維生素D的代謝產物結合起來，一起傳遞到維生素D的內分泌系統中[3]。維生素D3先通過第一站的肝臟，由25-羥化酶轉變成為25(OH)D3、再經過腎近曲小管1-α-羥化酶羥化后轉化為1,25-(OH)2D3，成為體內真正起生物作用的激素形式。25(OH)D3是主要的循環維生素D3的代謝產物，其血漿濃度在臨床上，常用來衡量體內維生素D的狀態[4]。近年來國際上多采用放射免疫法測定[2]，本研究檢測方法與之一致。

維生素D作為生物活性物質，具有多種作用，由于維生素D及其代謝產物可促進鈣和磷在腸道中吸收，同時可抑制甲狀旁腺激素的釋放，因此可以調節機體的鈣、磷代謝平衡。流行病學資料表明我國人群中普遍存在維生素D缺乏[5]，隨著現代生活壓力的增加，生活方式有了一定的變化，使得戶外時間明顯減少，因此維生素D缺乏已經成為全球性的公共健康問題[6]。而對于慢性腎臟病患者，由于腎功能逐漸喪失，腎單位減少，腎臟1-α-羥化酶缺乏引起1，25(OH)2D3生成減少，從而導致活性維生素D缺乏，引起低鈣血癥。根據腎臟病/透析臨床實踐指南，25羥維生素D3水平在維持性透析的患者中，與沒有腎臟病的患者比較，易出現低水平［7］。有研究報道，超過70%的CKD患者存在維生素D缺乏和不足，甚至其發生率可高達97%［8］。維生素D不足或缺乏是CKD患者眾多不良事件的危險因素，包括終末期腎臟病的進展、腎性貧血、心血管事件，乃至死亡［9］。同時，CKD患者出現的多種并發癥，與維生素D的缺乏也密切相關，如頑固性高血壓，骨、礦物質代謝異常等［10］。

MHD患者維生素D水平的低下，除上述原因外，還包括以下因素：①透析不充分導致毒素蓄積，引起食欲差，加之透析患者需要控制飲食，部分患者因原有消化系統等基礎疾病，進食較少，這些因素均可導致富含維生素D的食物攝入或吸收減少；②MHD患者因身體素質下降，體能減弱，不能耐受長時間的戶外活動，平均日照時間較短，導致維生素D在皮膚的合成減少；③伴有大量蛋白尿的腎功能不全患者，25羥維生素D結合蛋從尿中丟失［11］。然而，隨著透析患者殘余腎功能的逐漸減少，患者尿量也逐日減少至無尿。故前兩條原因相比25（OH）D3結合蛋白從尿中丟失，顯得更為主要。

Wang等[12]研究結果發現維生素D受體激活可降低三酰甘油及膽固醇累積，降低脂質合成酶表達。Lupton等[13]對美國成年人調查發現，血清維生素D缺乏與高TG及低HDL顯著相關。本研究結果提示，25羥維生素D3與HDL相關，血清HDL水平低于維生素D正常者。但未發現維生素D缺乏，與膽固醇及三酰甘油的相關性，還需大量樣本來證實。

MHD患者經常合并貧血的并發癥，其主要原因是由腎臟分泌的促紅細胞生成素減少，導致其缺乏，從而引起腎性貧血。而Patel等［14］研究發現，CKD患者的25(OH)D3及1，25(OH)2D3均與貧血嚴重程度有關，CKD患者中維生素D缺乏與貧血存在某種內在聯系。本研究結果與該報道結論一致，顯示25(OH)D3水平與Hb水平呈正相關，25(OH)D3缺乏是貧血的危險因素之一。

在一項橫斷面研究中發現，維生素D與血紅蛋白濃度呈線性關系，在多變量分析中，隨著維生素D濃度的降低，血紅蛋白濃度逐步下降，貧血患病率逐步增加[15]。Kiss等［16］研究發現血清維生素D水平與血紅蛋白值以及ESAs/Hb指數顯著相關，CKD透析的患者，其維生素D與紅細胞生成刺激劑（erythropoiesisstimulating agents，ESAs）反應性獨立相關。

CKD患者隨殘腎功能的減少，導致尿磷排泄減少，因此出現高磷血癥，而磷潴留，可以影響維生素D受體及鈣敏感受體的活性下降，隨著腎單位的減少，1α羥化酶活性減低，導致維生素D缺乏，引起低鈣血癥，而低鈣高磷的綜合因素，最終導致iPTH的增高，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進。而iPTH能直接抑制紅系祖細胞、促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的合成并縮短紅細胞壽命[17]，還可能間接導致骨髓纖維化，從而對促紅素分泌本來就減少的腎性貧血來說，進一步加重了CKD患者的貧血。故有報道認為，通過補充維生素D，有效改善了CKD患者的腎性貧血，而且與降低了高水平的甲狀旁腺激素有關［18］。

而另有研究認為，不能單一用高水平的甲狀旁腺激素來解釋25（OH）D3缺乏伴隨的貧血，可能還存在其他的機制：①營養不良：低水平的25（OH）D3間接提示機體存在營養不良，由于透析患者透析的不充分、飲食控制等原因，是導致其營養不良的原因之一，而營養不良又是CKD患者導致貧血的原因之一。②微炎癥狀態：近幾年來，有研究報道，尿毒癥患者存在微炎癥狀態，而微炎癥狀態成為該類群體發生貧血的重要原因之一［19］。③造血原料的缺乏：MHD患者存在相對或絕對的鐵缺乏。本研究雖證實25（OH）D3缺乏與貧血存在著內在聯系，但并未發現25（OH）D3水平與血清白蛋白相關，因此25（OH）D3缺乏引起貧血是否還存在其他機制，有待于進一步研究發現。

綜上所述，維持性血液透析患者普遍存在維生素D水平低下，Hb、HDL影響維生素D3水平。隨著透析時間的延長，MHD患者并發癥的防治仍是臨床關注的焦點，對于維生素D水平低下的患者，維生素D何時開始應用，會讓患者更大獲益，還需在今后的臨床工作中不斷探索，從而讓患者減少并發癥，提高生存質量。