宮腔粘連分離術后患者內膜因素對IVF/ICSI-ET助孕結局的影響分析

袁純，錢易，高彥，刁飛揚，馬翔，劉嘉茵

(南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學中心，南京 210029)

宮腔粘連(Intrauterine adhesion，IUA)是指各種原因引起的子宮峽部以及宮頸管的腔面粘連甚至閉塞，常常表現為月經量的改變、閉經、不孕甚至反復流產，對育齡期婦女的生育、身體及心理健康均有極大的負面影響。有數據顯示，有1.5%～3%的不孕婦女患有不同程度的IUA，而復發性流產患者中診斷為IUA者達到40%[1]。宮腔鏡目前被認為是IUA診斷與治療最常用的醫療手段，可以明確診斷以及治療IUA[2]，但是在IUA合并不孕癥的患者中，如何改善子宮內膜的種植環境來提高IVF-ET妊娠結局是我們追求的目標。

本研究分析了不同程度IUA患者在進行IVF/ICSI-ET治療中的子宮內膜狀態對妊娠結局的影響，探討IVF/ICSI-ET以及相關方案在IUA患者助孕治療中的可行性，旨在為臨床治療提供依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2017年1月至2018年12月在本中心行宮腔鏡下IUA分離術以及IVF/ICSI-ET助孕治療的123位IUA合并不孕癥患者265周期的臨床資料。隨訪日期至2019年12月。

IUA診斷及分級標準參考美國生育學會(American Fertility Society，AFS)評分及分級標準[3]：(1)累及范圍：1/3～2/3為2分，>2/3為3分；(2)類型：膜樣粘連為1分，膜樣及致密粘連為2分，致密粘連為4分；(3)月經狀況：正常為0分，月經量減少為2分，閉經為4分。將3個方面的評分相加計算總分，1～4分為輕度粘連，5～8分為中度粘連，9～12分為重度粘連。

納入/排除標準：(1)宮腔鏡診斷為IUA并分級；(2)行IVF/ICSI-ET助孕；(3)排除盆腔結核、子宮畸形(除子宮縱隔術后)等以及夫妻任何一方染色體異常者。

根據AFS評分將IUA患者分為兩組：輕度IUA組(AFS評分1～4分，A組，50例112周期)；中重度IUA組(AFS評分5～12分，B組，73例153周期)。

二、方法

1.IUA治療：宮腔鏡下IUA分離術后根據粘連程度應用激素序貫治療：芬嗎通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝，雅培，荷蘭)1～2片每日口服，先服紅片14 d再服白片14 d，月經來潮停藥，下次月經第3天再次從紅片開始序貫服用；輕度IUA患者服用1月，中重度IUA患者服用2月，后復查宮腔鏡評估IUA恢復情況，無明顯再粘連者可行胚胎移植。

2.IVF-ET治療：(1)早卵泡期長方案：月經來潮第1～2天予以長效GnRH-a(達菲林，益普生，法國)3.75 mg肌肉注射，30～35 d后予以Gn啟動至卵泡成熟，肌肉注射HCG(注射用重組人絨促性素，艾澤，默克雪蘭諾，德國)6 500 U扳機，36 h后取卵行IVF/ICSI受精，培養至第3天，常規黃體支持后，根據胚胎發育情況、血清激素水平、內膜厚度/形態以及患者實際情況選擇鮮胚移植或凍融胚胎移植(FET)，此方案絕大多數選擇鮮胚移植；(2)拮抗劑方案：月經來潮第3天Gn啟動，用藥至優勢卵泡≥12 mm時注射醋酸西曲瑞克(思澤凱，默克雪蘭諾，德國)0.25 mg/d至扳機日，其余同早卵泡期長方案；(3)短方案：月經第3天Gn加達菲林0.1 mg/d同時使用至扳機日。扳機藥物為艾澤，其余同早卵泡期長方案。

3.FET前內膜準備及評估：FET周期采用激素替代、微刺激或自然周期方案進行內膜準備。采用陰道超聲檢查移植前子宮內膜的厚度及分型[4]。

4.妊娠及分娩情況評估：胚胎移植后14 d左右行血清學HCG檢查。HCG陽性者于胚胎移植后30 d行陰道超聲檢查，探及孕囊及胎心搏動者判定為臨床妊娠；臨床妊娠但未活產判定為流產，孕周滿28周至少分娩1個存活的新生兒判斷為活產。

5.觀察指標：患者年齡、病史等一般資料；不同程度IUA組患者的胚胎等級及胚胎移植結局；不同程度IUA組患者治療周期中內膜狀況對于治療結局的影響。

三、統計學分析

結 果

一、患者一般資料

兩組患者基礎狀態[包括年齡、基礎FSH、抗苗勒管激素(AMH)水平]比較均無統計學差異(P>0.05)。IUA相關病史包括清宮術、子宮縱隔手術、子宮內膜息肉手術以及子宮動脈栓塞術(表1)。

表1 患者一般資料[(-±s)，n(%)]

二、IVF/ICSI-ET助孕結局

兩組間鮮胚移植周期及FET周期的優質胚胎率、胚胎種植率、HCG陽性率、臨床妊娠率以及活產率均無統計學差異(P>0.05)；B組患者FET每周期移植胚胎數略少于A組患者(P<0.05)(表2)。

表2 不同程度IUA患者粘連分離術后的胚胎移植結局[(-±s)，n(%)]

三、內膜準備方案對于FET周期子宮內膜狀況的影響

FET周期根據子宮內膜準備方案分為3種：HRT周期、微刺激周期、自然周期。

1.HRT方案：B組薄型子宮內膜(內膜厚度<7 mm)的發生率較高(P<0.05)，且移植前子宮內膜分型A/A-B型顯著減少(P<0.05)，但內膜厚度均值與A組相比并沒有顯著差異(P>0.05)(表3)。

2.微刺激方案：兩組間薄型子宮內膜發生率、分型均無顯著差異(P>0.05)，但B組患者子宮內膜厚度較A組顯著降低(P<0.05)(表3)。

3.自然周期方案：B組薄型子宮內膜發生率顯著增加(P<0.05)，移植前內膜厚度均值也顯著降低(P<0.05)，而組間內膜分型無統計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 不同程度IUA患者粘連分離術后FET周期不同子宮內膜準備方案的內膜情況[(-±s)，n(%)]

四、子宮內膜準備方案對FET周期妊娠結局的影響

A組的3種子宮內膜準備方案亞組妊娠結局均無顯著差異(P>0.05)；B組的3種子宮內膜準備方案亞組中，HRT及微刺激方案HCG陽性率顯著高于自然周期方案(P<0.05)，且HRT方案活產率顯著高于微刺激方案(P<0.05)(表4)。

表4 不同程度IUA患者粘連分離術后FET周期不同內膜準備方案的妊娠結局[(-±s)，n(%)]

討 論

既往的研究證實，隨著輔助生殖技術和宮腔鏡手術水平的不斷發展，中重度IUA仍然是導致女性不孕、流產、助孕結局不良的重要致病因素，是臨床醫師需要攻克的難題[2，5]。IVF/ICSI-ET的成功取決與胚胎質量以及子宮內膜的容受性，內膜因素是胚胎順利著床、發育以及黃體期子宮內膜蛻膜化的重要基礎[6]。有研究提示IUA導致的薄型內膜或其他異常內膜形態被認為是輔助生殖技術不良結局的重要原因[7-9]，也有文獻報道較厚的內膜(9.1～10 mm)臨床妊娠率及活產率雖有明顯增高，但薄型子宮內膜的患者臨床妊娠率或活產率并無顯著降低[6，10]。

我們的研究結果提示，輕度IUA和中重度IUA患者宮腔鏡下粘連分離術后的IVF助孕結局無統計學差異，因此認為將IUA分級作為IVF指征之一證據不充分；兩組IUA患者粘連分離術后的鮮胚移植周期、FET的妊娠結局均無統計學差異，提示IUA患者在粘連分離術后的胚胎移植方案選擇需根據具體情況決定，不建議以粘連嚴重程度來參考移植周期方案選擇。

本研究統計了兩組不同程度IUA患者宮腔鏡下粘連分離術后FET周期中不同內膜準備方案的內膜數據，發現中重度IUA患者FET周期中自然周期方案內膜厚度及分型較差，HRT及微刺激方案內膜厚度及分型相對改善。關于子宮內膜形態與輔助生殖技術成功率的相關報道中，有學者認為，形態較好、無粘連的薄型子宮內膜患者較形態較差的薄型子宮內膜患者活產率升高[11-12]，提示子宮內膜形態可能是影響胚胎移植成功率的重要因素。

既往的文獻中，IUA患者宮腔鏡下粘連分離術后行FET的內膜準備方案選擇的相關分析較少，且無一致性結論。有研究證實，自然周期內膜準備方案患者(非IUA患者)內膜較薄，但種植率較高，剖宮產率較低，對不孕患者來說是可選擇的方案[13-15]。但本研究的結果提示，FET周期的內膜準備方案中，自然周期方案患者內膜厚度及分型均不佳，中重度IUA患者選用HRT方案者妊娠結局優于微刺激及自然周期方案。結論與既往研究不一致，或由于研究對象的不同，還需進一步探討。

本研究為回顧性研究，隨訪時間較短，病例數較少，并沒有系統地比較所有FET周期方案的妊娠結局，使研究結果有一定的局限性。后期的研究需要大樣本、多中心的數據分析，旨在得到更可靠、有指導意義的結論。

綜上所述，IUA的嚴重程度對宮腔鏡下粘連分離術后的IVF/ICSI-ET結局并無明顯影響，不同程度IUA患者粘連分離術后的鮮胚移植周期或FET周期臨床結局無明顯差異；中重度IUA患者排除其他干擾因素后，FET周期建議優先選用HRT方案，有望改善妊娠結局。