胰島素樣生長因子與子宮內膜癌發生相關性的Meta分析

夏露，沈艷，肖西悅，劉靜，趙曉潔*

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 1.婦產科；2.體檢中心，武漢 430022)

子宮內膜癌是發達國家最常見的婦科惡性腫瘤之一，好發于絕經后婦女，在我國發病率呈上升趨勢，且發病年齡趨于年輕化，故對其進行預防非常重要[1-2]。流行病學研究結果表明，肥胖是子宮內膜癌的高危因素，控制體重可以降低子宮內膜癌的風險[3]。與肥胖和癌癥風險相關的因素主要包括胰島素-胰島素樣生長因子-1(IGF-1)軸、性激素、脂肪細胞因子和慢性低度炎癥[4]。胰島素樣生長因子(IGF)是由具有特定功能的配體、IGF結合蛋白(IGFBP)、IGF受體(IGFR)組成，這些配體、細胞表面受體和結合蛋白形成的復雜網絡之間相互協調，從而調節生命中多個器官和組織的生長和代謝[5]。在正常子宮內膜中，IGF-1在絕經前子宮內膜增生期、分泌期和月經期的轉變中起著關鍵的調節作用[6]。I型IGF受體(IGF-IR)在子宮內膜癌中高表達，因此被認為是影響腫瘤進展的重要預后因素[7]。

有研究表明，IGF信號通路在婦科腫瘤，尤其是子宮內膜腫瘤中有著重要作用，它可導致激素代謝紊亂、促進上皮-間質轉化從而導致子宮內膜癌發生并促進其侵襲和轉移[8]。多年來，血清IGF-1，IGF-2和IGFBP-3的水平已被評估為乳腺癌和前列腺癌的預測生物標志物[9-10]，但多項流行病學研究的結果表明IGFs與子宮內膜癌風險的相關性并不一致，因此本文通過Meta分析方法來闡明IGF家族與子宮內膜癌的關系。

資料與方法

一、 文獻檢索、納入及排除標準

以“子宮內膜癌”、“子宮內膜腫瘤”、“胰島素樣生長因子”、(“endometrial” OR “endometrium” OR “uterine cancer” OR “carcinoma” OR “neoplasm” OR “malignance” OR “tumor”)AND(“IGF” OR “insulin-like growth factor”)等為關鍵詞或主題詞檢索中國知網(CNKI)、維普(VIP)和萬方、Pubmed、EMBASE、Web of Science數據庫中公開發表的文獻，檢索時間為建庫至2020年3月，并手工檢索相關文獻的相關參考文獻。

納入標準：(1)術后病檢為子宮內膜癌，并在術前對患者血樣本進行了IGFs水平的檢測，且是探討各因子與子宮內膜癌發病風險的關系；(2)提供了病例組與對照組的參考水平和IGFs的風險水平；(3)文中報告了比值比(OR)或相對危險度(RR)及95%可信區間(95%CI)；(4)研究類型為隊列、巢式病例對照或病例對照研究的原始流行病學研究；(5)均為中英文全文發表的文獻；納入來自相同作者或機構的文獻時，保留與本研究相關性最強、信息最完整的文獻。

排除標準：(1)未提供相應的原始數據或數據不全；(2)非流行病學研究及合并其他腫瘤的研究；(3)綜述、會議摘要、病例報告、質量差的文獻等；(4)中英文以外其他語種的文獻。

二、文獻篩選、質量評價及資料提取

由兩名研究人員根據納入和排除標準獨立篩選文獻，再根據紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)分別對各項研究進行質量評價，≥6分的文獻質量較高，任何分歧經過協商后仍不一致則由第三作者評估。根據預先制定的資料提取表，由兩位作者分別提取。

三、 統計學分析

應用Stata 12.0統計軟件對數據進行分析。選擇OR及其95%CI作為風險估計值來合并分析，若原始數據為RR的形式，則RR近似替代OR。通過比較混雜因素校正到最佳效應值的各細胞因子的最高類別對比最低類別并根據異質性大小選擇效應模型來計算分析合并的OR及95%CI。OR>1為正相關，OR<1為負相關，OR=1為無關，95%CI跨過1為無意義。I檢驗和Q檢驗用于檢驗研究的異質性，檢驗水準設為α=0.10，當檢驗結果P>0.10、I2≤50%時，認為研究間具有同質性，選擇固定效應模型進行合并分析；當P<0.10，I2>50%時，提示異質性較高，分析異質性來源，若無法消除異質性則選擇隨機效應模型。通過移除每個單獨的研究之后的結果變化來進行敏感性分析并根據漏斗圖的結果評價發表偏倚。

結 果

一、文獻檢索結果及納入文獻的基本特征

通過相關數據庫及手工檢索，共檢出文獻1 623篇，所有文獻導入Endnote并進行查重，閱讀剩余文獻的標題和/或摘要后得到134篇，閱讀全文，根據納入及排除標準最終納入7篇文獻進行研究(圖1)，其中1篇前瞻性研究，1 115例子宮內膜癌患者和1 580例正常人群。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本特征

二、 Meta分析結果

1. IGF-1 水平與子宮內膜癌患病風險的相關性：7篇文獻進行了IGF-1表達水平與子宮內膜癌患病風險的相關性分析，各研究之間無異質性(I2=23.2%，P=0.252)，采用固定效應模型合并分析。結果顯示有顯著差異[OR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.043](圖2)。OR<1，故IGF-1與子宮內膜癌發生呈負相關。排除任何一項研究均未影響OR的結果，但行漏斗分析發現存在顯著的發表偏倚(圖3)。

圖2 IGF-1水平與子宮內膜癌患病風險相關性的森林圖

圖3 IGF-1 發表偏倚分析

2.IGFBP-3水平與子宮內膜癌患病風險的相關性：7篇文獻亦用于IGFBP-3表達水平與子宮內膜癌患病風險的相關性分析，各研究之間有異質性(I2=74.9%，P=0.001)，使用隨機效應模型合并。結果顯示無顯著差異[OR=0.86，95%CI(0.52，1.43)，P=0.559](圖4)，IGFBP-3與子宮內膜癌的發生無相關。排除任何一項研究均未影響OR的結果，行漏斗圖分析發現存在顯著的發表偏倚(圖5)。

圖4 IGFBP-3水平與子宮內膜癌患病風險相關性的森林圖

圖5 IGFBP-3 發表偏倚分析

3.IGF-2、IGFBP-1水平與子宮內膜癌患病風險的相關性：分別有4篇文獻對IGF-2[12-15]、IGFBP-1[12，15-17]與子宮內膜癌患病風險的相關性進行了分析，各研究之間異質性較大，IGF-2(I2=90%，P=0.000)、IGFBP-1(I2=56.6%，P=0.075)，分別使用隨機效應模型合并分析。結果顯示無顯著差異[分別為OR=1.59，95%CI(0.50，5.06)，P=0.428；OR=1.05，95%CI(0.59，1.89)，P=0.864]，IGF-2、IGFBP-1與子宮內膜癌發生無相關性(圖6、圖7)。

圖6 IGF-2水平與子宮內膜癌患病風險相關性的森林圖

圖7 IGFBP-1水平與子宮內膜癌患病風險相關性的森林圖

4.異質性來源分析：根據研究類型，檢測方法、檢測樣本以及絕經狀態進行亞組分析。結果發現IGFBP-1使用血清樣本研究的兩篇文獻[15-16][OR=1.07，95%CI(0.64，1.77)，I2=0%，P=0.93]，異質性小，使用血漿樣本研究[OR=1.07，95%CI(0.23，5.08)，I2=85.4%，P=0.01]者異質性大。說明對于IGFBP-1的研究而言，檢測樣本存在差異是影響其異質性產生的原因。其余IGF-1、IGFBP-3、IGF-2結果均未發現明顯改變。研究類型、檢測方法、檢測樣本以及絕經狀態對于IGF-1、IGFBP-3、IGF-2的結果未產生顯著的影響，均非產生異質性的原因(P>0.05)(表2)。

表2 異質性來源分析

討 論

過去20年流行病學研究提供的證據顯示血液中高IGF-1水平與癌癥風險增加相關[18-19]。有動物實驗證實，IGFs在癌細胞或間質細胞中過度表達，可直接或間接與類固醇激素等致癌系統相互作用，促進癌細胞增殖，抑制癌細胞凋亡，從而發揮促癌作用[20]。在包括子宮內膜癌在內的婦科腫瘤的發展中IGFs亦起著關鍵作用，各種因素導致的IGFs失衡均與子宮內膜癌的發生呈現相關性[21]。盡管IGFs對于子宮內膜癌的調控機制尚不明確，但已有研究表明胰島素受體亞型A和IGF-1R介導的信號通過激活PI3K/AKT和ERK途徑，誘導子宮內膜癌細胞發生多種惡性表型[22]。Liang等[23]研究認為IGFs在雌激素誘導子宮內膜癌變中具有重要作用，腫瘤組織和腫瘤相鄰組織中IGF-1和IGF-2 的mRNA水平高于對照組，與腫瘤的惡性程度負相關。Baloglu等[24]研究表明血漿中游離的IGF-1水平與子宮內膜癌患者肌層浸潤程度有關，肌層浸潤組血漿游離IGF-1水平低于無肌層浸潤組。

本次Meta分析納入的7篇文獻，研究了IGF-1、IGF-2、IGFBP-1及IGFBP-3與子宮內膜癌發生的相關性。分析發現IGF-1與子宮內膜癌的發生相關[OR=0.77，95%CI(0.60-0.99)]，且IGF-1為子宮內膜癌發生的保護因素。合并分析結果與多位學者的研究結果[23-24]一致，但存在顯著的發表偏倚，考慮可能研究的混雜因素較多。血液IGF-1水平與子宮內膜癌風險之間的關聯，以及這種相關性的診斷或預后價值，仍然在研究中[25]，尚需更大規模的前瞻性研究來進一步證實本研究結果。因IGF-2、IGFBP-1、IGFBP-3與子宮內膜癌患病風險的相關性合并結果異質性均大，需要分析異質性來源，采用亞組分析。亞組分析結果表明，對于IGFBP-1而言，不同來源的檢測樣本，可能是其異質性產生的原因。研究類型、檢測方法、檢測樣本以及絕經狀態對于IGF-1、IGFBP-3、IGF-2的結果未產生顯著的影響，其均不是產生異質性的原因，不排除其他混雜因素影響，如年齡、種族等，有待加大樣本量排除混雜因素后再進行相關研究。

本次分析仍有一定的局限性。首先，此次分析中的所有研究均為病例對照研究或隊列研究，更容易受到信息偏倚和選擇偏倚的影響，沒有足夠的信息進行分組分析，且納入的樣本有限，可能會影響結果的穩定性。其次，不能避免的異質性及發表偏倚，亦可能影響最終結果。最后，從原始研究中提取的數據，OR或RR不能計算的文獻未被納入，可能會影響結果的準確性。

綜上所述，IGF-1水平與子宮內膜癌的發生發展有顯著的負相關性，為其保護因素，其水平降低與子宮內膜癌風險增加有關，可作為子宮內膜癌預防與治療的研究方向。IGF-2、IGFBP-1、IGFBP-3均與子宮內膜癌的發生無顯著相關性，目前這三者與子宮內膜癌的發生的相關性研究較少，尚缺乏有力且充分的數據。本次納入文獻均為較早研究，缺乏近期研究來支撐本次結果，仍需更多大樣本、高質量的前瞻性研究。