地諾孕素治療期間卵巢巧克力囊腫增大伴急性腹痛

唐春艷，鄧姍

(1.北京兒童醫院順義婦兒醫院，北京 101300；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730)

病歷摘要

患者Y，女，40歲，已婚，G1P1。因“痛經進行性加重3年，發現卵巢囊腫2年，服用地諾孕素保守治療4月余，腹痛20余天”入北京協和醫院診治。

平素月經規律，4～5 d/30 d，量中，無明顯痛經。2017年出現痛經，且進行性加重，視覺模擬評分(VAS)7～8分，伴月經量增多，是以往月經2倍，月經周期、經期無明顯改變；當時B超提示子宮腺肌癥(具體不詳)，未用藥。至2018年11月痛經逐漸加重(VAS=8～9分)，伴有腹瀉，性生活不適，肛門墜脹感，伴有頭疼，無惡心嘔吐，無小便異常。超聲仍提示子宮腺肌癥，右卵巢囊腫約1.2 cm×1.3 cm。自2020年4月開始周期性服用優思悅三個周期，痛經無明顯緩解，VAS=10分。2020年7月復查超聲提示雙卵巢巧克力囊腫(巧囊)，左側1.6 cm×1.4 cm，右側3.8 cm×3.0 cm×1.9 cm，同期CA125 31.9 U/ml、CA19-9 28.9 U/ml。自末次月經第5天開始服用地諾孕素2 mg/d，自覺痛經緩解，但仍有周期性下腹和外陰墜脹感，無明顯月經樣出血但伴有不規則陰道少量棕色分泌物。服藥4月余突然出現間斷下腹墜痛，右側疼痛明顯，伴有腰疼、右側大腿根部疼和肛門墜脹感及稀便，口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)類藥物無明顯緩解。復查陰道超聲：子宮大小4.3 cm×4.4 cm×4.6 cm，內膜厚約0.3 cm；肌層回聲不均，可見柵欄樣聲影，肌層內見數個低回聲，較大者位于前壁，1.1 cm×1.3 cm，形態規則，邊界清，彩色多普勒血流顯像(CDFI)邊緣見條形血流信號；雙側卵巢顯示不清，子宮后方見2個無回聲相互粘連，偏左側者大小約6.3 cm×5.5 cm×4.9 cm，其內充滿細密點狀低回聲，CDFI未見血流信號；偏右側者大小約5.4 cm×4.8 cm×3.0 cm，其內充滿細密點狀低回聲，另見不規則中等回聲，范圍約2.4 cm×2.3 cm，CDFI未見血流信號；盆腔另見無回聲區，范圍約8.8 cm×2.8 cm，不規則，邊界清，可見分隔，CDFI未見明確血流信號。WBC 5.49×109/ml、GR 66.4%，HbG 135 g/L；CA125 27.1 U/ml、CA19-9 29.7 U/ml、HE4 53.55 pmol/L、卵巢惡性腫瘤風險預測(ROMA)指數9%。

入院后予抗炎和腸道準備后，行腹腔鏡探查。術中見子宮中位，略豐滿，表面可見多發散在的炎性濾泡，子宮后壁與雙側附件包塊致密粘連，雙側附件包塊間另可見一不規則的包裹性積液的囊性包塊，內容黃色清亮滲液(圖1A)；左側卵巢巧囊直徑約6 cm，右側輸卵管卵巢囊腫直徑約5 cm，輸卵管失常態，傘端無法分辨，分離后可見褐色稀薄液體流出，可見其內后方大小正常的卵巢緊密粘連于闊韌帶后頁，固有韌帶側小巧囊約1 cm。子宮直腸窩完全封閉，已形成深部內膜異位病灶(圖1B)，直腸前側壁與雙側宮骶韌帶緊密粘連渾然一體。行粘連分解，雙側卵巢囊腫切除和雙側輸卵管切除，直腸前壁及宮骶韌帶內異灶切除，恢復盆腔解剖，創面留置防粘連材料及盆腔引流1根。同時行診刮術留取少量內膜送病理，并放置曼月樂1枚。術后患者恢復平順，如期拔除引流管，拆線出院。術后擬促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療3個周期后觀察隨診。

A：為左側巧囊與右側輸卵管卵巢囊腫形成“KISS”征，其間一包裹性積液形成的不規則包塊；B：分離開雙側囊腫與子宮后壁粘連可見深部浸潤性內膜異位病灶圖1 術中盆腔情況及分離巧囊后的子宮直腸窩封閉狀態

病例警示

一、地諾孕素治療子宮內膜異位癥的機理

地諾孕素(Dienogest，DNG)是17α-羥基-3-氧代-19-norpregna-4，9-二烯-21-腈，是19-去甲睪酮的衍生物，但結合了19-去甲睪酮和孕酮衍生物的藥理學特性，對孕激素受體具有高度選擇性，并具有較強的孕激素活性和中度的抗促性腺激素活性，但是無雄激素、糖皮質激素或鹽皮質激素活性，且有一定的抗雄激素活性[1]。

DNG治療子宮內膜異位癥的作用機理可分為中樞/全身機制和局部機制。從全身來看，DNG中度抑制下丘腦-垂體-性腺軸，抑制排卵，導致內源性雌二醇生成減少，從而抑制了雌二醇對在位和異位子宮內膜的營養作用[2]。當持續服用時會造成一種低雌激素、高孕激素的內分泌環境，從而導致子宮內膜異位病灶內膜組織的蛻膜化和萎縮。

就局部效應而言，DNG即便在1 mg/d的劑量下，對子宮內膜厚度也有強效的抑制作用[3]。臨床前的基礎和動物實驗研究發現DNG對在位和異位子宮內膜具有抗增殖、促凋亡作用；直接抑制前列腺素(PGE2)生成，抑制基質金屬蛋白酶活性，抗新生血管生成，抑制炎性相關指標和免疫調節等[3]。一項日本2016年的研究顯示，術前使用DNG的巧囊剔除術后的病理組織，與對照組相比，免疫組化方法顯示的上皮細胞和基質細胞的增殖指數(Ki-67)均顯著降低(分別為P=0.022和P=0.004)，但激素受體表達無明顯變化[4]。另外，DNG不僅能對異位病灶起抑制作用，還可使腹腔液細胞數量正常化，減少腹腔巨噬細胞白介素-1的生成，使腹腔液自然殺傷細胞活性正常化[5]。

二、DNG用于卵巢子宮內膜異位癥的治療證據

日本學者Takagi等[6]于2012年FIGO會議上報道了一組使用2 mg/d DNG長期治療子宮內膜異位癥(長達36個月)的病例觀察情況，其中合并卵巢巧囊的10例患者中，9例出現囊腫縮小，有效率90.5%。另一項研究中，75名患者服用2 mg/d DNG平均(87±21)周(53～120周)，卵巢巧囊的平均最大直徑在服藥12周后縮小至原來的69.8%，60周時則縮小到27.7%；但同時也觀察到，一旦停藥，囊腫的大小又會短期內增大，重新用藥可再次縮小[7]。

新近一篇意大利的研究[8]涉及135例癥狀性巧囊的患者，分別予2 mg/d DNG(D組)和2.5 mg/d炔諾酮(N組)治療；用藥前巧囊平均直徑分別為(21.07±10.23)mm(D組)、(20.62±10.61)mm(N組)，用藥6、12月后巧囊平均直徑分別下降2.51 mm、6.54 mm(D組)和2.94 mm、5.80 mm(N組)，兩組間無顯著性差異，但DNG組的癥狀改善情況優于炔諾酮組，體重增加的副反應也明顯弱于炔諾酮組。Muzii等[9]針對32例單側巧囊合并盆腔痛的患者，予DNG 2 mg/d口服，比較用藥前后囊腫大小、疼痛評分以及卵巢儲備功能的變化，結果發現：囊腫直徑由用藥前(4.0±1.3)cm縮小至用藥6個月后的(2.4±1.2)cm(P<0.001)，直徑減少40%，且體積減少79%(從33.5 ml到7.2 ml)；用藥前平均VAS評分為(6.3±2.0)，用藥6個月時顯著降至(0.9±1.0)(P<0.001)；受累卵巢的竇卵泡計數(AFC)在用藥前顯著低于對側卵巢(P<0.001)，而在藥物治療6個月后，兩側卵巢的AFC數量無顯著性差異(P=0.86)；AMH在治療前后無顯著變化[(3.40±2.32)ng/ml vs.(2.80±1.90)ng/ml，P=0.27]。

根據文獻及多次學術會議關于地諾孕素藥物治療效果的分享，癥狀性巧囊應該是其最合適的用藥指征之一。本例患者無明顯高危因素，用藥前巧囊最大徑不超過4 cm，CA125等指標亦不高，服藥后的預期效果應該是理想的。患者雖疼痛有效緩解，陰道不規則出血現象也是用藥常見的副作用，但繼發急性腹痛伴雙側巧囊增大是始料未及的。即便復習了相關文獻，只有腺肌癥患者繼發大出血的病例，尚無巧囊增大的類似報道，可能是囊內出血導致囊腫增大伴腹痛，和/或有破裂而繼發炎癥反應，但均只能停留在推測水平。這也提醒臨床工作者，地諾孕素治療巧囊過程中，當巧囊增大并伴有顯著腹痛時，手術指征明確，應果斷決策，及時調整治療方案。