萬古霉素和利奈唑胺聯合手術治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染創傷性骨髓炎的療效觀察

應志強 黃凱 任海勇 林炳遠 郭峭峰 劉亦楊

四肢創傷性骨髓炎多因嚴重的開放性骨折或骨折手術操作不當等因素引起，由于創傷性骨髓炎存在疤痕增生、竇道形成、骨缺損及骨感染等諸多問題，治療上不僅需要控制感染，還要修復軟組織及骨缺損，增加了治療難度［1］。臨床上，由于部分醫師對本病治療的認識欠缺，若處理不及時或抗生素使用不規范，導致患處感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），亦使得治療更為困難［2-3］。關于骨髓炎的治療，除手術外，抗生素的使用必不可少，筆者臨床上治療MRSA感染常用鹽酸萬古霉素和利奈唑胺，本文旨在觀察這兩種抗生素治療MRSA感染創傷性骨髓炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月至2017年1月在浙江省立同德醫院和浙江中醫藥大學附屬金華中醫院就診的64例MRSA感染四肢創傷性骨髓炎患者的臨床資料，隨機分為觀察組和對照組，每組各32例。觀察組，男21例、女11例；年齡25～64歲，平均（47.94±6.41）歲；病程 9～23 個月，平均（15.47±4.31）個月；感染部位，脛骨17例、股骨5例、跟骨10例；致傷原因，摔傷14例、車禍傷6例、墜落傷12例；骨折類型，閉合性骨折28例、開放性骨折4例；就診前患處已手術1～5次，平均2.24次；存在內固定者16例；骨髓炎分型，Cierny-MaderⅠ型17例、Ⅱ型3例、Ⅲ型10例、Ⅳ型2例。對照組，男18例、女14例；年齡28～62歲，平均（48.82±6.75）歲；病程8～26個月，平均（16.18±4.68）個月；感染部位，脛骨15例、股骨4例、跟骨13例；致傷原因，摔傷17例、車禍傷4例、墜落傷11例；骨折類型，閉合性骨折26例、開放性骨折6例；就診前患處已手術1～6次，平均（2.47±1.18）次；存在內固定者13例，骨髓炎分型，Cierny-MaderⅠ型15例、Ⅱ型5例、Ⅲ型8例、Ⅳ型4例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（1）納入標準：①有明確外傷或手術史；②患處局部存在急性紅腫熱痛，創口處破潰難以愈合，有反復滲出、慢性的竇道或軟組織缺損等情況；③X線及CT檢查顯示局部骨質硬化增生，部分患者存在骨缺損、死骨形成等骨感染表現，大部分患者存在骨膜反應；④術中病理結果最終證實創傷性骨髓炎的診斷；⑤竇道或創面分泌物細菌培養均為MRSA。（2）排除標準：①合并糖尿病、皮膚病及血管性疾病者；②肝腎功能異常者；③對本次治療方案中使用的藥物過敏者；④無法耐受手術者。

1.2 治療方法 （1）術前準備：完善血常規、生化、凝血功能等實驗室檢查，常規行創面分泌物細菌培養，進行X線、CT及MR影像學檢查，評估骨感染及缺損范圍。若患者的炎性指標明顯偏高，且存在局部急性感染，觀察組術前即靜滴利奈唑胺葡萄糖注射液（商品名：恒捷，規格100 ml：0.2 g：4.6 g，生產廠商：江蘇豪森藥業集團有限公司，批號：國藥準字H20150223）0.6，12 h/次；對照組術前靜滴鹽酸萬古霉素（商品名：穩可信，規格：0.5，生產廠商：美國禮來公司，批號：注冊證號H20030375）1.0，12 h/次。（2）手術治療：①清創：將創面內的疤痕組織及炎性肉芽組織徹底清除，存在內固定的患者將其內固定完全拆除，徹底清除骨折端的炎性肉芽、炎性骨痂、硬化骨質及游離死骨，確認清創完成后，進行反復沖洗，重新消毒鋪巾。②植骨：病灶處植入載鹽酸萬古霉素硫酸鈣人工骨（RBK）1 g，根據骨折端及骨缺損情況，再植入自體髂骨以促進成骨，最后軟組織缺損者需要利用顯微外科技術，設計、切取皮瓣修復創面。RBK制備：將1 g鹽酸萬古霉素與5 ml RBK粉末相混合，倒入配套的溶劑，攪拌均勻后將糊狀的RBK填充于直徑為4.8 mm和3.0 mm規格的顆粒狀模板內，約10 min后RBK凝固成固體顆粒狀，即完成配置。（3）術后治療：術后植骨處需要充分引流，兩組均放置直徑為12 mm的負壓引流管，從術后第1 d起，每3天取引流液標本送細菌培養，必須符合連續2次培養結果陰性及連續3天引流液量＜5 ml，方能拔除引流管。觀察組繼續靜滴利奈唑胺葡萄糖注射液0.6，12 h/次；對照組繼續靜滴鹽酸萬古霉素1.0，12 h/次。術后第1天即復查血常規、腎功能等，此后每3天復查一次，白細胞計數（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）、超敏C反應蛋白（CRP）三項主要炎癥指標連續2次處于正常范圍內即予以停用抗生素。此外，需要密切監測患者的腎功能，如出現異常及時調整抗生素用量。

1.3 觀察隨訪 患者出院后第1年，每2個月門診隨訪復查，包括炎癥指標等相關實驗室檢查和X線、CT等影像學檢查，評估其骨質愈合、皮瓣成活、關節功能等情況；若無明顯異常，第2年開始每半年復查1次。根據MCKEE等［4］骨髓炎治愈標準，評定患者隨訪期間的復發率及治愈率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（）表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后炎癥及腎功能指標比較 見表1。

表1 兩組術后炎癥及腎功能指標比較（）

表1 兩組術后炎癥及腎功能指標比較（）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 時間 WBC（×109） ESR（mm/h） CRP（mg/L）BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）觀察組 32 術后第1天 12.35±2.26 92.34±8.36 68.32±6.75 4.67±2.45 86.48±13.69術后第7天 8.87±1.87 40.87±5.39 29.47±3.56 4.73±2.51 84.32±12.48術后第16天 5.75±1.53* 27.61±4.65* 14.26±2.87* 4.53±2.44* 79.37±11.51*對照組 32 術后第1天 12.67±2.38 97.36±8.85 65.91±6.43 4.89±2.58 83.13±13.17術后第7天 9.05±1.94 43.54±5.52 32.18±3.67 5.35±2.83 91.75±15.36術后第16天 8.76±1.82 38.65±4.97 24.85±3.02 7.69±3.68 122.75±21.08

2.2 兩組各項臨床數據比較 見表2。

表2 兩組各項臨床數據比較［d，（）］

表2 兩組各項臨床數據比較［d，（）］

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 引流管置管時間 抗生素使用時間 住院時間觀察組 32 15.12±2.51 24.47±5.39* 27.35±4.42*對照組 32 14.89±2.33 36.76±7.32 36.27±6.12

2.3 兩組不良反應發生情況比較 在靜滴抗生素期間，觀察組發生用藥后惡心2例，減慢輸液速度后惡心感緩解，未更改用藥方案，其余無不良反應，不良反應發生率為6.25%。對照組發生腎功能異常3例，均予以更改用藥方案，降低每日萬古霉素使用總量，另有2例發生皮疹，對癥治療后緩解，未予更改用藥方案，不良反應發生率為15.63%。兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組治療效果比較 觀察組隨訪3～4.5年，平均3.63年，無復發病例，定期復查X線或CT均顯示骨質正常，無增生、硬化，無死骨形成等骨髓炎復發征象，所有病例均達到骨折愈合、感染控制、創面愈合、功能恢復等治療目的。對照組隨訪3.5～6年，平均4.76年，有1例患者在術后第5年出現骨髓炎復發，予以再次手術治療。

4 討論

創傷性骨髓炎由于感染、致病菌難以徹底清除、軟組織及骨結構重建等諸多問題，是廣大骨科臨床醫師面臨的難題，經治療后的復發率一直居高不下，國外相關研究報道顯示復發率高達20%～30%［5］。金黃色葡萄球菌是創傷性骨髓炎的最常見致病菌，由于本病多數存在竇道或創面，病程較長，難以愈合，而且部分基層醫生對本病治療缺乏足夠的認識，若未能及時清創，或使用抗生素不規范，均可導致MRSA產生，增加本病的治療難度。

目前，創傷性骨髓炎的治療方法層出不窮，但外科手術治療仍是最重要的治療手段。筆者認為，徹底清創是治療創傷性骨髓炎的基本前提，RBK作為一種抗生素載體，現已廣泛應用于骨髓炎等骨關節感染性疾病的治療，并具有較好的療效。已有研究證實，RBK可與萬古霉素、妥布霉素、慶大霉素等藥物相混合后作為載體使用［8］。對于MRSA感染的四肢創傷性骨髓炎，萬古霉素是作為局部靶向緩釋藥物的不二選擇。最后，使用顯微外科技術，利用肌肉筋膜等組織將創腔進行充分填塞，為植骨區域提供血供更為豐富的“保護屏障”，對提高治療率、縮短治療周期、節省治療費用等具有積極意義。

對于骨髓炎的治療，足量全身抗生素的使用亦必不可少。目前，大部分學者仍主張骨髓炎的全身抗生素使用時間為6～8周。本研究術后使用萬古霉素的平均時間略少于臨床報道的時間，但利奈唑胺使用平均時間遠遠低于臨床報道的時間。筆者認為，這不僅與局部使用RBK有關，另外利奈唑胺與萬古霉素比較，具有以下優勢［9］：①利奈唑胺約100%的絕對生物利用度；②具有強大的體液和組織穿透性，保證足量藥物到達感染部位，其在骨組織中的穿透性是萬古霉素的5倍左右；③腎毒性比萬古霉素小，腎功能不全患者不必調整劑量，亦不會因腎功能不全導致用藥中斷；④抑制細菌蛋白質合成的機制與其他抗菌藥不同，所以其他類別抗菌藥物產生交叉耐藥的可能性較小。觀察組在隨訪期間無復發病例，對照組中有1例患者在術后第5年出現復發，據了解此例患者因原手術部位再次發生外傷而導致骨髓炎復發。

綜上，利奈唑胺較萬古霉素存在一定的優勢，因此利奈唑胺靜滴治療MRSA感染的創傷性骨髓炎更值得推薦臨床使用。由于本研究觀察組的平均隨訪時間少于對照組，且樣本量偏少，筆者認為兩組患者的骨髓炎復發率需要繼續長期隨訪，還需擴大樣本量，進行更為完善的比較研究。