萬古霉素和利奈唑胺聯(lián)合手術(shù)治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染創(chuàng)傷性骨髓炎的療效觀察

應(yīng)志強(qiáng) 黃凱 任海勇 林炳遠(yuǎn) 郭峭峰 劉亦楊

四肢創(chuàng)傷性骨髓炎多因嚴(yán)重的開放性骨折或骨折手術(shù)操作不當(dāng)?shù)纫蛩匾穑捎趧?chuàng)傷性骨髓炎存在疤痕增生、竇道形成、骨缺損及骨感染等諸多問題，治療上不僅需要控制感染，還要修復(fù)軟組織及骨缺損，增加了治療難度［1］。臨床上，由于部分醫(yī)師對(duì)本病治療的認(rèn)識(shí)欠缺，若處理不及時(shí)或抗生素使用不規(guī)范，導(dǎo)致患處感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），亦使得治療更為困難［2-3］。關(guān)于骨髓炎的治療，除手術(shù)外，抗生素的使用必不可少，筆者臨床上治療MRSA感染常用鹽酸萬古霉素和利奈唑胺，本文旨在觀察這兩種抗生素治療MRSA感染創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月至2017年1月在浙江省立同德醫(yī)院和浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬金華中醫(yī)院就診的64例MRSA感染四肢創(chuàng)傷性骨髓炎患者的臨床資料，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各32例。觀察組，男21例、女11例；年齡25～64歲，平均（47.94±6.41）歲；病程 9～23 個(gè)月，平均（15.47±4.31）個(gè)月；感染部位，脛骨17例、股骨5例、跟骨10例；致傷原因，摔傷14例、車禍傷6例、墜落傷12例；骨折類型，閉合性骨折28例、開放性骨折4例；就診前患處已手術(shù)1～5次，平均2.24次；存在內(nèi)固定者16例；骨髓炎分型，Cierny-MaderⅠ型17例、Ⅱ型3例、Ⅲ型10例、Ⅳ型2例。對(duì)照組，男18例、女14例；年齡28～62歲，平均（48.82±6.75）歲；病程8～26個(gè)月，平均（16.18±4.68）個(gè)月；感染部位，脛骨15例、股骨4例、跟骨13例；致傷原因，摔傷17例、車禍傷4例、墜落傷11例；骨折類型，閉合性骨折26例、開放性骨折6例；就診前患處已手術(shù)1～6次，平均（2.47±1.18）次；存在內(nèi)固定者13例，骨髓炎分型，Cierny-MaderⅠ型15例、Ⅱ型5例、Ⅲ型8例、Ⅳ型4例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確外傷或手術(shù)史；②患處局部存在急性紅腫熱痛，創(chuàng)口處破潰難以愈合，有反復(fù)滲出、慢性的竇道或軟組織缺損等情況；③X線及CT檢查顯示局部骨質(zhì)硬化增生，部分患者存在骨缺損、死骨形成等骨感染表現(xiàn)，大部分患者存在骨膜反應(yīng)；④術(shù)中病理結(jié)果最終證實(shí)創(chuàng)傷性骨髓炎的診斷；⑤竇道或創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)均為MRSA。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、皮膚病及血管性疾病者；②肝腎功能異常者；③對(duì)本次治療方案中使用的藥物過敏者；④無法耐受手術(shù)者。

1.2 治療方法 （1）術(shù)前準(zhǔn)備：完善血常規(guī)、生化、凝血功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，常規(guī)行創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)，進(jìn)行X線、CT及MR影像學(xué)檢查，評(píng)估骨感染及缺損范圍。若患者的炎性指標(biāo)明顯偏高，且存在局部急性感染，觀察組術(shù)前即靜滴利奈唑胺葡萄糖注射液（商品名：恒捷，規(guī)格100 ml：0.2 g：4.6 g，生產(chǎn)廠商：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20150223）0.6，12 h/次；對(duì)照組術(shù)前靜滴鹽酸萬古霉素（商品名：穩(wěn)可信，規(guī)格：0.5，生產(chǎn)廠商：美國禮來公司，批號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20030375）1.0，12 h/次。（2）手術(shù)治療：①清創(chuàng)：將創(chuàng)面內(nèi)的疤痕組織及炎性肉芽組織徹底清除，存在內(nèi)固定的患者將其內(nèi)固定完全拆除，徹底清除骨折端的炎性肉芽、炎性骨痂、硬化骨質(zhì)及游離死骨，確認(rèn)清創(chuàng)完成后，進(jìn)行反復(fù)沖洗，重新消毒鋪巾。②植骨：病灶處植入載鹽酸萬古霉素硫酸鈣人工骨（RBK）1 g，根據(jù)骨折端及骨缺損情況，再植入自體髂骨以促進(jìn)成骨，最后軟組織缺損者需要利用顯微外科技術(shù)，設(shè)計(jì)、切取皮瓣修復(fù)創(chuàng)面。RBK制備：將1 g鹽酸萬古霉素與5 ml RBK粉末相混合，倒入配套的溶劑，攪拌均勻后將糊狀的RBK填充于直徑為4.8 mm和3.0 mm規(guī)格的顆粒狀模板內(nèi)，約10 min后RBK凝固成固體顆粒狀，即完成配置。（3）術(shù)后治療：術(shù)后植骨處需要充分引流，兩組均放置直徑為12 mm的負(fù)壓引流管，從術(shù)后第1 d起，每3天取引流液標(biāo)本送細(xì)菌培養(yǎng)，必須符合連續(xù)2次培養(yǎng)結(jié)果陰性及連續(xù)3天引流液量＜5 ml，方能拔除引流管。觀察組繼續(xù)靜滴利奈唑胺葡萄糖注射液0.6，12 h/次；對(duì)照組繼續(xù)靜滴鹽酸萬古霉素1.0，12 h/次。術(shù)后第1天即復(fù)查血常規(guī)、腎功能等，此后每3天復(fù)查一次，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）三項(xiàng)主要炎癥指標(biāo)連續(xù)2次處于正常范圍內(nèi)即予以停用抗生素。此外，需要密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能，如出現(xiàn)異常及時(shí)調(diào)整抗生素用量。

1.3 觀察隨訪 患者出院后第1年，每2個(gè)月門診隨訪復(fù)查，包括炎癥指標(biāo)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和X線、CT等影像學(xué)檢查，評(píng)估其骨質(zhì)愈合、皮瓣成活、關(guān)節(jié)功能等情況；若無明顯異常，第2年開始每半年復(fù)查1次。根據(jù)MCKEE等［4］骨髓炎治愈標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定患者隨訪期間的復(fù)發(fā)率及治愈率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后炎癥及腎功能指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組術(shù)后炎癥及腎功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組術(shù)后炎癥及腎功能指標(biāo)比較（）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 n 時(shí)間 WBC（×109） ESR（mm/h） CRP（mg/L）BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）觀察組 32 術(shù)后第1天 12.35±2.26 92.34±8.36 68.32±6.75 4.67±2.45 86.48±13.69術(shù)后第7天 8.87±1.87 40.87±5.39 29.47±3.56 4.73±2.51 84.32±12.48術(shù)后第16天 5.75±1.53* 27.61±4.65* 14.26±2.87* 4.53±2.44* 79.37±11.51*對(duì)照組 32 術(shù)后第1天 12.67±2.38 97.36±8.85 65.91±6.43 4.89±2.58 83.13±13.17術(shù)后第7天 9.05±1.94 43.54±5.52 32.18±3.67 5.35±2.83 91.75±15.36術(shù)后第16天 8.76±1.82 38.65±4.97 24.85±3.02 7.69±3.68 122.75±21.08

2.2 兩組各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)比較 見表2。

表2 兩組各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)比較［d，（）］

表2 兩組各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)比較［d，（）］

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 n 引流管置管時(shí)間 抗生素使用時(shí)間 住院時(shí)間觀察組 32 15.12±2.51 24.47±5.39* 27.35±4.42*對(duì)照組 32 14.89±2.33 36.76±7.32 36.27±6.12

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在靜滴抗生素期間，觀察組發(fā)生用藥后惡心2例，減慢輸液速度后惡心感緩解，未更改用藥方案，其余無不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%。對(duì)照組發(fā)生腎功能異常3例，均予以更改用藥方案，降低每日萬古霉素使用總量，另有2例發(fā)生皮疹，對(duì)癥治療后緩解，未予更改用藥方案，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.63%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組治療效果比較 觀察組隨訪3～4.5年，平均3.63年，無復(fù)發(fā)病例，定期復(fù)查X線或CT均顯示骨質(zhì)正常，無增生、硬化，無死骨形成等骨髓炎復(fù)發(fā)征象，所有病例均達(dá)到骨折愈合、感染控制、創(chuàng)面愈合、功能恢復(fù)等治療目的。對(duì)照組隨訪3.5～6年，平均4.76年，有1例患者在術(shù)后第5年出現(xiàn)骨髓炎復(fù)發(fā)，予以再次手術(shù)治療。

4 討論

創(chuàng)傷性骨髓炎由于感染、致病菌難以徹底清除、軟組織及骨結(jié)構(gòu)重建等諸多問題，是廣大骨科臨床醫(yī)師面臨的難題，經(jīng)治療后的復(fù)發(fā)率一直居高不下，國外相關(guān)研究報(bào)道顯示復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～30%［5］。金黃色葡萄球菌是創(chuàng)傷性骨髓炎的最常見致病菌，由于本病多數(shù)存在竇道或創(chuàng)面，病程較長，難以愈合，而且部分基層醫(yī)生對(duì)本病治療缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，若未能及時(shí)清創(chuàng)，或使用抗生素不規(guī)范，均可導(dǎo)致MRSA產(chǎn)生，增加本病的治療難度。

目前，創(chuàng)傷性骨髓炎的治療方法層出不窮，但外科手術(shù)治療仍是最重要的治療手段。筆者認(rèn)為，徹底清創(chuàng)是治療創(chuàng)傷性骨髓炎的基本前提，RBK作為一種抗生素載體，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于骨髓炎等骨關(guān)節(jié)感染性疾病的治療，并具有較好的療效。已有研究證實(shí)，RBK可與萬古霉素、妥布霉素、慶大霉素等藥物相混合后作為載體使用［8］。對(duì)于MRSA感染的四肢創(chuàng)傷性骨髓炎，萬古霉素是作為局部靶向緩釋藥物的不二選擇。最后，使用顯微外科技術(shù)，利用肌肉筋膜等組織將創(chuàng)腔進(jìn)行充分填塞，為植骨區(qū)域提供血供更為豐富的“保護(hù)屏障”，對(duì)提高治療率、縮短治療周期、節(jié)省治療費(fèi)用等具有積極意義。

對(duì)于骨髓炎的治療，足量全身抗生素的使用亦必不可少。目前，大部分學(xué)者仍主張骨髓炎的全身抗生素使用時(shí)間為6～8周。本研究術(shù)后使用萬古霉素的平均時(shí)間略少于臨床報(bào)道的時(shí)間，但利奈唑胺使用平均時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于臨床報(bào)道的時(shí)間。筆者認(rèn)為，這不僅與局部使用RBK有關(guān)，另外利奈唑胺與萬古霉素比較，具有以下優(yōu)勢(shì)［9］：①利奈唑胺約100%的絕對(duì)生物利用度；②具有強(qiáng)大的體液和組織穿透性，保證足量藥物到達(dá)感染部位，其在骨組織中的穿透性是萬古霉素的5倍左右；③腎毒性比萬古霉素小，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量，亦不會(huì)因腎功能不全導(dǎo)致用藥中斷；④抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的機(jī)制與其他抗菌藥不同，所以其他類別抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥的可能性較小。觀察組在隨訪期間無復(fù)發(fā)病例，對(duì)照組中有1例患者在術(shù)后第5年出現(xiàn)復(fù)發(fā)，據(jù)了解此例患者因原手術(shù)部位再次發(fā)生外傷而導(dǎo)致骨髓炎復(fù)發(fā)。

綜上，利奈唑胺較萬古霉素存在一定的優(yōu)勢(shì)，因此利奈唑胺靜滴治療MRSA感染的創(chuàng)傷性骨髓炎更值得推薦臨床使用。由于本研究觀察組的平均隨訪時(shí)間少于對(duì)照組，且樣本量偏少，筆者認(rèn)為兩組患者的骨髓炎復(fù)發(fā)率需要繼續(xù)長期隨訪，還需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更為完善的比較研究。