TACE聯合125I粒子植入治療中晚期肝癌的臨床觀察

沈明海 張維東 王北

近年來，原發性肝癌（HCC）的發病率、死亡率呈現逐漸升高的趨勢［1］。HCC發病初期隱匿性較高，早期無典型臨床癥狀，當患者自覺癥狀明顯時大多已經進展為中晚期，失去根治性手術切除的機會，導致臨床治療困難、預后較差［2］。經肝動脈化療栓塞（TACE）是目前中晚期HCC的臨床主要有效治療手段之一［3］，但TACE亦有其局限性。125I粒子植入術為重要補充手段，本研究探索TACE聯合125I粒子植入治療中晚期肝癌的安全性及有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年9月至2018年9月于本院就診的HCC患者。（1）納入標準：①診斷符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》相關標準；②拒絕手術或不耐受手術治療；③無化療及放療禁忌癥；④ Child-Pugh肝功能分級A～B級；⑤患者及家屬均知情同意加入研究。（2）排除標準：①嚴重黃疸并伴遠處轉移；②臨床資料不完整；③凝血功能異常；④未完成隨訪計劃。納入研究的HCC患者共112例，隨機分為對照組57例和觀察組55例，兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較（）

表1 兩組患者的一般資料比較（）

組別 n 男/女（n） 年齡（歲） 病灶最大直徑（cm）Child-Pugh分級（A/B）觀察組 55 37/18 50.32±10.23 7.32±4.29 30/25對照組 57 36/21 51.74±11.65 7.83±4.68 33/2 χ2值 0.209 -0.684 -0.601 0.128 P值 0.648 0.495 0.549 0.721

1.2 方法 兩組患者均接受TACE治療：Seldinger法穿刺右側股動脈，置入5 Fr RH導管至腹腔干，以碘海醇（山東魯抗辰欣藥業有限公司）為造影劑進行造影，初步確定腫瘤供血動脈，微導管超選擇靶血管。化療栓塞藥物根據用藥指南及既往臨床經驗，依據體表面積決定藥物劑量，奧沙利鉑80 mg/m2（杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司，國藥準字：J20150117，規格：50 mg/瓶）+吡柔比星20 mg/m2（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字：H20045983，規格：10 mg/瓶）行TACE，再以40%碘化油（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字：H31021603，規格：10 ml）+ 吡柔比星混合乳劑約5～20 ml作為栓塞劑，以明膠海綿顆粒為載體進行栓塞，行奧沙利鉑灌注化療，1次/4周。觀察組在TACE治療基礎上接受125I粒子植入術治療，于首次TACE治療1～2周后行125I植入術，若患者出現明顯肝功能異常或骨髓抑制等其他影響125I植入治療時，給予對癥治療后再行125I植入術。使用治療計劃系統和CT計算植入路徑、劑量、粒子數目等相關參數，盡量使植入粒子分布均勻、等距。所有患者均使用活度為0.7 mCi的125I粒子源，半衰期為59 d，放射源能量為27～35 keVγ射，組織間的有效穿透距離約為1.5 cm。患者術前應用血凝酶預防出血，取合適體位后進行常規消毒和鋪巾，局部浸潤麻醉，于CT引導下采用18 G引導針穿刺入肝，根據TPS要求，針頭距離病灶最遠端1.0～1.5 cm時將粒子植入，邊退針邊釋放粒子，待退到外側腫瘤邊緣后對進針角度進行調整，CT掃描定位后再次進針并行粒子植入，重復上述步驟，按照中間疏、外周密的原則從遠到近完成全部粒子植入，操作完成取出穿刺針，給予壓迫止血，CT再次確認有無出血、粒子轉移等情況，并在必要時進行粒子補植。

1.3 觀察指標 （1）統計TACE治療及125I粒子植入情況。（2）臨床病情緩解率：根據改良實體瘤療效評價標準［4］評估。完全緩解（CR）：動脈期增強無顯影；部分緩解（PR）：靶病灶動脈期強化直徑降低不低于30%；疾病進展（PD）：出現新病灶或靶病灶動脈期強化直徑擴大不低于20%；疾病穩定（SD）：靶病灶增強顯影介于疾病進展與部分緩解之間；計算緩解率=CR率+PR率。（3）患者的AFP、門靜脈主干直徑、肝功能指標、PLT、WBC等指標變化：于術后1個月、3個月行肝臟增強CT或MRI檢查，復查肝功能等血液學指標。（4）患者不良反應發生情況。（5）隨訪：分別于治療后的3個月、6個月、12個月進行，至少隨訪至2019年9月，統計近期生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以n/%表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TACE治療及125I粒子植入情況 對照組行TACE治療（3.36±0.52）次，觀察組行 TACE 治療（3.07±0.49）次，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組55例患者125I粒子植入均一次成功，無補植情況。

2.2 兩組患者臨床病情緩解率比較 見表2。

表2 兩組患者臨床病情緩解率比較［n（%）］

2.3 兩組患者的AFP、門靜脈主干直徑變化情況比較 見表3。

表3 兩組患者的AFP、門靜脈主干直徑變化情況比較（）

表3 兩組患者的AFP、門靜脈主干直徑變化情況比較（）

組別 n AFP（ng/ml） t值 P值 門靜脈主干直徑（mm） t值 P值治療前 治療后1月 治療前 治療后1月觀察組 55 536.92±176.45 402.67±139.77 4.423 ＜0.001 14.11±3.03 11.65±2.66 4.525 ＜0.001對照組 57 541.63±181.27 486.54±146.43 1.785 0.039 13.88±2.97 12.77±2.84 2.039 0.022 χ2值 -0.139 -3.099 0.406 -2.152 P值 0.889 0.002 0.686 0.034

2.4 兩組患者的肝功能指標、PLT、WBC水平變化比較 見表4。

表 4 兩組患者的肝功能指標、PLT 、WBC水平變化比較（）

表 4 兩組患者的肝功能指標、PLT 、WBC水平變化比較（）

時間 組別 n ALT（U/L） AST（U/L） TBil（μmol/L） PLT（×109/L） WBC（×109/L）治療前 觀察組 5562.23±29.65 56.62±25.44 29.37±9.75 167.32±59.66 4.62±2.04對照組 5759.89±27.84 58.06±27.15 28.55±8.69 169.63±60.35 4.38±2.11 t值 0.431 -0.289 0.470 -0.204 0.612 P值 0.668 0.773 0.369 0.839 0.542治療后 觀察組 5569.52±33.24 60.58±29.64 31.97±10.08 158.59±51.78 3.93±1.64對照組 5764.77±31.08 61.34±28.68 29.32±11.74 161.01±48.31 4.08±1.73 t值 0.781 -0.138 1.280 -0.256 -0.471 P值 0.436 0.891 0.203 0.799 0.639

2.5 治療后兩組患者的不良反應發生率比較 見表5。

表5 治療后兩組患者的不良反應發生率比較［n（%）］

2.6 近期生存分析 分別于治療后的3個月、6個月、12個月進行隨訪，無失訪病例。觀察組和對照組的中位生存時間分別為8.78個月、5.95個月；觀察組治療后3個月、6個月、12個月的累計生存率分別為90.91%、76.36%、32.73%，均高于對照組的78.95%、28.07%、7.02%（P＜0.05）。見圖 1。

圖1 兩組患者近期生存時間比較

3 討論

腫瘤的不斷生長，使得肝臟的包膜張力增加，逐漸引起肝區疼痛等不適。同時，腫瘤負荷增加、正常肝臟組織減少，以及當門靜脈被癌栓堵塞時引起的門脈壓增高和肝臟供血進一步減少，可導致患者肝功能異常［5］。若疾病未被及時發現并積極治療，一旦進展到中晚期階段，往往會給患者造成較大的生理心理痛苦，嚴重威脅患者的生命安全。目前，尚無特異治療方案，因此積極探索行之有效的治療方案，提高療效的同時減少疾病給患者帶來的痛苦，具有重要意義。

TACE通過微創技術將化療藥物經腫瘤供血管注入到腫瘤內部，化療藥物可直接或間接地破壞腫瘤細胞的DNA或通過抑制腫瘤細胞蛋白質合成等方式殺傷腫瘤細胞，同時高選擇性栓塞腫瘤供血血管，減少腫瘤血供，可遏制腫瘤生長［6］，但腫瘤血供是否豐富，直接決定TACE的療效［7］。原發性肝癌中約有15%～16%表現為缺乏血供，對TACE治療反應欠佳［6］。另外，門靜脈和肝動脈均為肝臟供血，行TACE治療后門靜脈仍為瘤體供血，而且腫瘤血管本身易發生變異及形成側支循環，因此僅行TACE治療HCC，易復發、需反復多次治療，會進一步加重正常肝臟組織負擔。有研究顯示，栓塞肝動脈后引起瘤體組織缺氧，并進一步上調血管內皮因子表達水平，可增加腫瘤復發、轉移的風險［8］。所以，在TACE治療的基礎上尋求中晚期肝癌的聯合治療是必要的，以彌補TACE的不足。目前，125I粒子臨床應用廣泛，其主要依靠產生的γ射線進行短程放療，損傷組織半徑大約為0.5 cm，持續釋放低劑量的γ射線可不斷破壞癌細胞的DNA雙鏈及單鏈，特別是在TACE治療后，殘存的瘤體細胞進入分裂期，此時腫瘤細胞對放射線更為敏感，γ射線的殺傷力增強會加速癌細胞損傷與死亡［9］。陸健等［10］研究發現，行125I粒子治療能使癌細胞處于細胞分裂G2-M期，而化療藥物對此期的癌細胞有較強的殺傷作用。此外，125I粒子照射亦可殺傷腫瘤干細胞，同時減少血管生成［11］。TPS系統為近年來出現的一種放射治療技術，通過CT引導再植入125I粒子，具有療效確切、微創傷、操作簡便等優勢，結合γ射線自身的特點，使得殺傷腫瘤細胞的同時并不會過多損傷周圍的正常組織。

AFP水平在肝癌的診斷及預測疾病預后等方面具有重要價值。本研究兩組患者，治療后1個月的AFP水平均明顯降低，而觀察組降低更加明顯，提示聯合治療方案對降低AFP水平更加有效、預后更好。門靜脈主干直徑的大小，可提示反應門靜脈壓力的高低，當腫瘤引起門靜脈高壓時，易出現肝內腫瘤的迅速播散，加速病情進展［12］。本研究兩組患者治療后1個月的門靜脈主干直徑均明顯縮小，而觀察組縮小更加明顯，亦說明聯合治療效果更好。從理論層面來看，TACE聯合125I粒子植入治療具有互補作用，可明顯降低復發風險，提高緩解率及近期累計生存率，與既往研究相符［13］。