合并乙肝病毒感染免疫性血小板減少性紫癜患者藥物治療的效果觀察

薛宏怡 竺楓 王輝 邱雷 王宏強(qiáng) 楊序春

免疫性血小板減少性紫癜（ITP）是常見的血液系統(tǒng)出血性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究指出，肝炎病毒等病毒感染與ITP發(fā)病相關(guān)［1-2］。我國(guó)是乙肝高流行地區(qū)，而舟山海島地區(qū)的乙肝病毒（HBV）感染率居全國(guó)首位［3］，為明確合并HBV感染的ITP患者針對(duì)治療藥物的反應(yīng)性，筆者回顧性分析2010年至2019年本院收治ITP患者的臨床路徑及藥物療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年1月1日至2019年12月31日本院收治的ITP患者288例。ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，慢性HBV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性乙型肝炎基層診療指南（2020年）》。所有患者入院后均完善肝腎功能、肝炎病原學(xué)、HIV抗體、HBVDNA滴度、抗核抗體全套、血小板相關(guān)抗體、骨髓常規(guī)或聯(lián)合骨髓活檢等檢查項(xiàng)目，治療期間監(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、HBV-DNA等指標(biāo)變化。具有完整臨床診療資料的患者共200例，根據(jù)是否合并HBV感染分為合并HBV感染組（21例）和未合并HBV感染組（179例）。

1.2 治療方法 （1）血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L的患者給予糖皮質(zhì)激素潑尼松（1～2 mg/kg/d）或免疫球蛋白（400 mg/kg，連續(xù)5 d）或兩者聯(lián)合治療，于第3天、第7天、第10天及之后每周復(fù)查血常規(guī)測(cè)定血小板計(jì)數(shù)，待血小板計(jì)數(shù)正常后，糖皮質(zhì)激素減量。（2）乙肝表面抗原陽性的患者給予恩替卡韋或拉米夫定抗病毒治療，期間監(jiān)測(cè)HBV-DNA滴度變化。

1.3 療效判定 （1）完全反應(yīng)（CR）：治療30 d后，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，且沒有出血；（2）有效（PR）：治療后，血小板計(jì)數(shù)為≥30×109/L，至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍，且沒有出血；（3）無效（NR）：治療后，血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，或血小板計(jì)數(shù)增加不足基礎(chǔ)計(jì)數(shù)的2倍，或有出血。總有效率＝（完全反應(yīng)人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。復(fù)發(fā)，為治療有效后血小板計(jì)數(shù)降至30×109/L以下或不足基礎(chǔ)計(jì)數(shù)的2倍或見出血癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。療效相關(guān)影響因素分析采用多元有序Logistic回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ITP患者臨床資料 288例ITP患者，其中240例患者血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，210例以出血為主要癥狀就診，63例因體檢發(fā)現(xiàn)，15例以乏力就診。具體見表1。

表1 ITP患者臨床資料（n）

2.2 治療前后兩組患者血小板水平比較 見表2、圖1。

表2 治療前后兩組患者血小板水平比較（）

表2 治療前后兩組患者血小板水平比較（）

組別 n 血小板計(jì)數(shù)（×109/L））治療前 治療第3天 治療第7天 治療第10天未合并HBV感染組 179 10.19±0.5884 25.67±2.859 81.18±7.039*120.4±6.643*合并HBV感染組 21 8.19±1.376 20.86±6.786 65.05±9.6 98.38±11.66 t值 1.122 0.556 3.102 4.344 P值 0.246 0.286 ＜0.001 ＜0.001

圖1 治療前后兩組患者的血小板計(jì)數(shù)

2.3 療效相關(guān)因素的多元有序Logistic回歸分析 結(jié)果顯示，HBsAg（+）患者治療有效的優(yōu)勢(shì)比為0.453（95%CI：0.204～0.998），治療完全反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)比為0.174（95%CI：0.072～0.416），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 療效相關(guān)因素的多元有序Logistic回歸分析

表3（續(xù)）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間通過監(jiān)測(cè)兩組患者的肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、HBV-DNA滴度等指標(biāo)變化，合并HBV感染組出現(xiàn)HBV-DNA滴度升高1例，血糖升高1例；未合并HBV感染組出現(xiàn)低鉀血癥3例；兩組均未出現(xiàn)肝腎功能損害。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.075）。

3 討論

乙肝病毒（HBV）不僅可引起肝炎、肝硬化、肝癌等疾病，還可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能異常。研究指出，非霍奇金淋巴瘤、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病與HBV感染有關(guān)［4-5］。本研究回顧性收集288例ITP患者，發(fā)現(xiàn)其中合并乙肝感染的概率（9.4%）與普通人群相仿（10.4%）［3］，合并HBV感染組與HBV（-）組比較，出血表現(xiàn)較多，骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)目較少，提示ITP合并HBV感染可能具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制。

目前，糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫球蛋白是治療ITP的一線用藥［6］，本研究未合并HBV感染ITP患者的治療有效率與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道的結(jié)果相符［7］，高于合并HBV感染組的治療有效率，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其它多種血液系統(tǒng)疾病合并HBV感染的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染組患者的治療有效率均低于未感染組［8-10］，提示HBV感染是預(yù)后不良因素。國(guó)內(nèi)外對(duì)ITP合并HBV感染的治療尚存在爭(zhēng)議，相關(guān)臨床研究報(bào)道較少，有研究者提出應(yīng)用干擾素治療ITP合并HBV感染［11］，但干擾素具有增加血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是干擾素和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合用藥，其安全性尚需大型的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)支持。本研究所有患者在治療過程中均監(jiān)測(cè)其肝腎功能、HBV-DNA滴度，合并HBV感染組與HBV陰性組的不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CROME等［12］研究指出，糖皮質(zhì)激素可在乙肝肝衰竭早期應(yīng)用，其安全性已有大量的數(shù)據(jù)證實(shí)。本研究中有1例出現(xiàn)乙肝病毒激活，通過早期調(diào)整抗病毒藥物，并未出現(xiàn)肝功能損害情況，提示此類患者治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)HBV-DNA滴度。ITP的二線治療用藥有利妥昔單抗、重組人血小板生成素、免疫抑制劑等，與TP合并HBV感染的治療尚無報(bào)道。YILMAZ等［13］研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染人群的TPO水平低于HBV陰性組，可見重組人血小板生成素治療合并HBV感染的ITP患者具有應(yīng)用前景，亦有報(bào)道指出重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ITP的療效高于糖皮質(zhì)激素組［14］。目前二線治療方案主要考慮如何在不影響療效的前提下盡量減少藥物如小劑量利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)孢素A的應(yīng)用［15］。