阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌的療效觀察

蘇夢 宋娟 張伶俐

據(jù)統(tǒng)計，前列腺癌在全球范圍內的發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第五位，是危害男性生命健康的第二位惡性腫瘤［1］。我國前列腺癌的發(fā)病率雖低于西方發(fā)達國家，但近幾年隨著人們健康意識的提高及體檢的大力推廣，前列腺癌的確診率呈大幅增長，其中晚期前列腺癌的發(fā)現(xiàn)率占比較大。目前，晚期轉移性前列腺癌的標準治療共識是內分泌去勢治療，大部分患者經(jīng)18～36個月治療后，其機體應答水平緩慢降低，逐漸進入去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）階段［2］，轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的化療方案仍是研究熱點。本研究主要探討阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌的可行性、臨床療效及安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年11月至2019年1月本院收治的晚期mCRPC患者119例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，對照組65例、觀察組54例。（1）納入標準：經(jīng)病理學確診為前列腺癌；符合歐洲泌尿外科學指南中CRPC的標準［3］，經(jīng)雄激素剝奪治療后血清睪酮水平＜50 ng/dl；先前接受內分泌治療后逐步出現(xiàn)PSA進展，每2周復查一次血清PSA，血清PSA水平連續(xù)升高3次，其中2次PSA升高的水平均較最低值升高50%以上，升高的絕對值＞2 ng/ml；經(jīng)影像學檢查證實存在病灶轉移；患者體力狀況ECOG評分≤2分。（2）排除標準：患者Karnofsky體能狀況評分＜70分，合并嚴重的心腦血管疾病、慢性肝病者；既往接受不規(guī)范的雄激素剝奪治療；既往接受化療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組化療前后1天及當天口服地塞米松7.5 mg，12 h/次，治療給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，1次/3周，聯(lián)合口服潑尼松5 mg，2次/d。觀察組予以阿比特龍1000 mg/d口服治療，1次/d，聯(lián)合口服潑尼松5 mg，2次/d。28天為1個療程。

1.3 觀察指標 （1）生存期：包括前列腺特異性抗原無進展生存期（PSA PFS）、影像學無進展生存期（rPFS）和總體生存期（OS）。以OS為主要研究終點，觀察患者從開始就診接受治療至因疾病進展等原因導致死亡的一段時間；PSA PFS和rPFS為次要研究終點。（2）臨床療效：根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）進行評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）四個等級。（3）不良反應：根據(jù)美國NCI制定的毒性評價指標（CTC-AE3.0），對兩組患者治療過程中發(fā)生的不良事件進行分級。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料呈非正態(tài)分布且方差不齊以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier法計算總生存期。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。共有6例患者未完成總評估過程，其中對照組有4例患者因不能耐受化療副反應而中斷治療，觀察組有2例患者因經(jīng)濟原因停用阿比特龍，其余患者均定期完成隨訪。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組，部分緩解12例（22.22%）、疾病穩(wěn)定23例（42.59%），疾病進展19例（35.19%），總有效率為22.22%，疾病控制率為64.82%；對照組，部分緩解4例（6.15%）、疾病穩(wěn)定10例（15.39%）、疾病進展51例（78.46%），總有效率為6.15%，疾病控制率為21.54%。兩組患者治療的總有效率、疾病控制率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.3 兩組患者隨訪生存期比較 見表2。中位隨訪時間為19.4（13.8，23.7）個月。

表2 兩組患者隨訪生存期比較［M（P25，P75）］

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 觀察組未出現(xiàn)因不能耐受不良反應而中斷治療的患者，多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，以低血鉀、水鈉潴留、高血壓、肝功能受損等為主，Ⅲ～Ⅳ級不良反應2例（3.85%），均表現(xiàn)為低鉀血癥。對照組有4例患者因不能耐受嚴重的不良反應而中斷治療，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級不良反應17例（27.87%），其中骨髓抑制反應14例、消化道反應3例。兩組的Ⅲ～Ⅳ級不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

雄激素是前列腺癌疾病進展的關鍵因素，其可以刺激腫瘤細胞中的雄激素受體而使腫瘤細胞增殖擴散。因此，晚期轉移性前列腺癌的患者一般采用藥物去勢治療，以降低體內雄激素水平，從而控制前列腺癌的進展。然而，絕大多數(shù)患者內分泌治療18～36個月后，機體對激素的敏感性會下降、應答水平緩慢降低，繼而逐步發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌。除睪丸之外，腎上腺、前列腺癌細胞本身亦會合成少量雄激素促使CRPC進一步發(fā)展，是去勢治療失效的主要原因。既往研究認為，CRPC對雄激素不敏感甚至抵抗，多采用以多西他賽為主的全身化療，可使患者總生存期延長20%～40%，然而因不良反應（Ⅲ～Ⅳ級）較多限制了該治療方案在高齡、體能狀態(tài)差的患者中應用［4］。國外研究證實，CRPC仍保留分泌雄激素的能力，刺激活化雄激素受體促使腫瘤細胞擴增，可推動前列腺癌進展［5-6］。雄激素的合成主要受其限速酶CYP17A1的調節(jié)，CYP17A1的過度表達不僅會導致新的腫瘤細胞生成而且會加速雄性激素的合成。可見，如何更好地抑制CYP17A1，對治療CRPC有著重大意義。阿比特龍（AA）是一種新型的口服CYP17A1酶抑制劑，對CYP17A1具有高度親和力和選擇性，能夠特異性地抑制雄激素信號軸，其通過抑制3β羥基類固醇脫氫酶（3βHSD）生物活性來降低體內雄激素水平，從而達到控制CRPC進展的目的。

國外COU-AA-301和COU-AA-302研究結果顯示，阿比特龍聯(lián)合潑尼松能夠顯著延長化療失敗或未經(jīng)化療mCRPC患者的總生存期及無進展生存時間。美國FDA已經(jīng)批準AA應用于化療失敗或未經(jīng)化療的mCRPC患者。本文隨機對照研究證實，阿比特龍聯(lián)合潑尼松組患者的前列腺特異性抗原無進展生存期、影像學無進展生存期及總體生存期均明顯長于多西他賽聯(lián)合潑尼松組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），說明阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌療效較好，可以延長總體生存期及無進展生存期，控制前列腺癌進展，與樊連城等［7-8］的研究結果相似。本研究觀察組患者在AA治療期間的總體耐受性良好，未出現(xiàn)因不良反應而中斷治療的病例，常見的不良反應主要有低鉀血癥、鈉水潴留、高血壓、肝功能受損等，多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，Ⅲ～Ⅳ級不良反應的發(fā)生率僅為3.85%。分析其原因，考慮是AA在抑制CYP17A1過程中啟動了垂體的負反饋機制，促進機體產生更多的促腎上腺皮質激素（ACTH）和鹽皮質激素，繼而引起低鉀血癥、鈉水潴留、高血壓等不良反應［9］。對照組有4例患者因不能耐受嚴重的不良反應而中斷治療，且Ⅲ～Ⅳ級不良反應的發(fā)生率高達27.87%，充分說明阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC相對安全、耐受性好。

綜上，阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌有著較好的臨床療效，不僅可以延長患者的總體生存期及無進展生存期時間，而且不良反應發(fā)生率低，值得臨床推廣。本研究尚有不足之處，為單中心研究且樣本量較少，仍需大樣本、多中心的研究進一步的論證。