疏肝理氣方聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

詹懷勇，梁平，秦東平

1.大荔縣醫院感染性疾病科，陜西 渭南 715100；2.蒲城縣中醫醫院內科，陜西 渭南 715500

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒感染所致的傳染性疾病，病毒感染后可引起機體免疫應答，誘導肝細胞凋亡，可逐步進展為肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。盡管乙肝疫苗已使用近30年，但全球仍有超過4億慢性乙型肝炎患者[1]。目前西醫臨床多采用干擾素-α、核苷類似物等藥物抗乙肝病毒，抑制病毒復制、增殖，延緩病情進展，但每年約有100萬人死于慢性乙型肝炎相關并發癥[2]。中醫學理論認為慢性乙型肝炎屬于“肝著”、“脅痛”、“黃疸”等范疇，其病機為正虛邪實，正虛邪戀，其病位在肝，長期肝氣郁結，使木旺乘土而致脾氣耗損。而脾失健運，濕雍木郁，又可累及于肝，加重肝失疏泄，治則以疏肝理氣、健脾化濕為法[3]。柴胡疏肝散是中藥理氣劑之名方，主治肝氣郁滯之證[4]。本研究以此方化裁得到疏肝理氣方，觀察聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集大荔縣醫院于2015年4月至2020年4月收治的慢性乙型肝炎患者60例。納入標準：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中的標準，且經病史、臨床表現、實驗室檢查、B超或CT檢查確診為慢性乙型肝炎；(2)中醫辨證分型符合《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識》[6]肝郁脾虛證的標準；(3)年齡≥18歲、≤75歲；(4)均為初治患者，且6個月內無相關藥物治療；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)伴藥物性肝炎、酒精性肝病等肝病者；(2)合并心腦血管、肝腎功能不全及造血系統、內分泌系統疾病者；(3)過敏體質；(4)合并精神疾病、惡性腫瘤者；(5)嚴重酗酒者；(6)妊娠及哺乳期女性。根據治療方法分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者中男性16例，女性13例；年齡26～75歲，平均(52.96±11.83)歲；病程1.5～4年，平均(2.42±0.42)年；體質量指數(23.29±1.83)kg/m2。對照組患者中男性19例，女性11例；年齡26～73歲，平均(53.42±11.77)歲；病程1.5～4年，平均(2.46±0.37)年；體質量指數(23.36±1.78)kg/m2。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予恩替卡韋(正大天晴藥業集團股份有限公司，0.5 mg，國藥準字H20120039)治療，口服0.5 mg/次，1次/d。觀察組患者給予自擬疏肝理氣方聯合恩替卡韋治療，恩替卡韋用法用量同對照組。自擬疏肝理氣方：柴胡10 g、白芍15 g、陳皮10 g、川芎10 g、香附10 g、當歸15 g、黨參15 g、白術15 g、茯苓15 g、炙甘草6 g。肝郁氣滯者加郁金、炒梔子；瘀血阻絡者加丹參、桃仁；肝膽濕熱者加垂盆草、虎杖；陰虛火旺者加生地黃、南沙參。每日1劑，水煎取汁400 mL，分2次早晚溫服。兩組均連續治療6個月。

1.3 觀察指標和檢測(評價)方法 (1)中醫癥候積分：參考《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識》[6]評價，包括脅肋脹痛、腹脹便溏、納呆食少、身倦乏力、情志抑郁等，按照癥狀嚴重程度分別計為0～3分，分數越高，癥狀越重；(2)超聲檢測：于治療前、治療6個月后采用超聲檢測患者門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾厚。患者取平臥位，于空腹狀態下檢測。檢測儀器：飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率：2.5 MHz；(3)實驗室檢查：于治療前、治療6個月后清晨抽取患者空腹靜脈血3 mL，置于常規促凝管，以轉速2 500 r/min離心10 min，取血清采用美國BECKMAN COULTER Au5800全自動生化分析儀及貝克曼公司配套試劑檢測丙氨酸轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)。采用ELISA-ELM3000酶標分析儀檢測乙型肝炎e抗原(HBeAg)。另取一份靜脈血標本置于EDTA抗凝管，采用流式細胞術檢測淋巴細胞穿孔素(PRF)、顆粒酶B(GrzB)陽性細胞率，檢測儀器：美國BD公司C6流式細胞儀。

1.4 應答標準療程 結束后參考《慢性乙型肝炎防治指南》[5]評價，評價指標為HBeAg血清學轉換、HBV-DNA陰轉和ALT復常。(1)完全應答：經治療，兼備上述3項中的全部條件；(2)部分應答：經治療，僅達上述3項中的1～2項條件；(3)無應答：未達上述3項中任何一項。總應答率=完全應答率+部分應答率。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0處理，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的應答情況比較 治療后，觀察組患者的HBeAg血清總應答率為93.33%，明顯高于對照組的73.33%，差異具有統計學意義(χ2=4.320，P=0.038＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的應答情況比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的中醫癥候積分比較 治療后，兩組患者的中醫癥候積分逐漸下降，且觀察組中醫癥候積分明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的中醫癥候積分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的中醫癥候積分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值例數30 30治療前12.24±2.02 12.31±1.96 0.136 0.892治療后6.34±0.57a 4.78±0.81a 8.627 0.001中醫癥候積分

2.3 兩組患者治療前后的肝脾影像學改變比較 治療后，兩組患者的門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾厚逐漸下降，且觀察組下降較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的肝脾影像學改變比較(±s，mm)

表3 兩組患者治療前后的肝脾影像學改變比較(±s，mm)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值例數30 30治療前14.52±1.96 14.47±2.06 0.096 0.924治療后12.85±1.23a 11.17±1.05a 5.690 0.000門靜脈直徑治療前11.17±1.45 11.06±1.76 0.264 0.793治療后10.13±1.13a 9.66±0.57a 2.034 0.047治療前44.63±5.17 43.92±6.58 0.465 0.644治療后41.17±3.23a 37.25±3.16a 4.752 0.000脾靜脈直徑 脾厚

2.4 兩組患者治療前后的ALT、AST、HBeAg水平比較 治療后，兩組患者的ALT、AST、HBeAg逐漸下降，且觀察組患者下降較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的ALT、AST、HBeAg水平比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的ALT、AST、HBeAg水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值例數30 30治療前185.63±67.14 190.05±65.37 0.258 0.797治療后54.85±12.24a 41.25±8.33a 5.031 0.000 ALT(U/L)治療前154.23±38.65 157.05±45.81 0.258 0.798治療后48.36±6.89a 34.02±5.96a 8.622 0.000治療前978.25±241.02 961.85±274.58 0.246 0.807治療后472.25±124.02a 321.69±85.17a 5.481 0.000 AST(U/L) HBeAg(s/co)

2.5 兩組患者治療前后的外周血淋巴細胞PRF、GrzB陽性細胞率比較 治療后，兩組患者的外周血淋巴細胞PRF、GrzB陽性細胞率逐漸上升，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的外周血淋巴細胞PRF、GrzB陽性細胞率比較(±s，%)

表5 兩組患者治療前后的外周血淋巴細胞PRF、GrzB陽性細胞率比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

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3 討論

中醫學理論認為，肝主疏泄，性喜條達而惡抑郁；脾主運化，為后天之本、氣血生化之源。慢性乙型肝炎多因肝氣郁結、外感濕熱疫毒所致。郁怒傷肝，使肝失調達，橫乘脾土，日久耗損脾氣。脾失健運則氣血生化乏源，使肝血不足，失于榮養[7]。《金匱要略》認為：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”[8]。柴胡疏肝散方出自《醫學統旨》，具有疏肝理氣、活血止痛之功效，臨床常將其應用于慢性肝炎、慢性胃炎、肋間神經痛等證屬肝氣郁滯者[9]。

本研究以柴胡疏肝散為基礎進行化裁，得到疏肝理氣方，方中柴胡為君，功擅疏肝解郁，使“木郁達之”。川芎、香附共為臣藥，川芎行氣活血、香附理氣疏肝，二藥相伍可助君藥解肝經郁滯。佐以白芍、甘草養血柔肝、緩急止痛，防柴胡升散之性耗傷陰血；陳皮理氣行滯、健脾消食；當歸活血化瘀、養血和營；黨參補中益氣、白術、茯苓健脾除濕，三藥相伍，功擅補益后天之本。甘草兼為使藥，調和藥性[10-11]。肝郁氣滯者加郁金、炒梔子以疏肝解郁；瘀血阻絡者加丹參、桃仁以活血祛瘀；肝膽濕熱者加垂盆草、虎杖以清熱解毒；陰虛火旺者加生地黃、南沙參滋陰降火。諸藥合用，共奏疏肝理氣、健脾化濕之功效[12-13]。

本研究以總應答率、中醫癥候積分以及血清ALT、AST、HBeAg作為指標評估兩組治療效果，發現疏肝理氣方聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎可更好地改善肝功能，減輕不適癥狀和體征，提高HBeAg血清學應答率。這是由于疏肝理氣方中柴胡所含的柴胡皂苷可通過調節機體免疫力功能、抗炎、抑制生物膜脂質過氧化反應而減輕肝細胞損傷程度。補脾類中藥黨參、茯苓、白術所含的多糖類成分可增強機體特異和非特異免疫，并具有抗氧化、保肝、抗炎、抗病毒等藥理作用。茯苓多糖還能誘發Tc細胞和NK細胞活性、減輕肝組織病理損傷，并具有體外抗HBV作用。活血化瘀類中藥丹參、桃仁、當歸可改善肝臟局部微循環、減輕脂質過氧化損傷而保護肝細胞。柴胡、郁金、川芎、香附、炒梔子、垂盆草、虎杖等中藥具有一定的抗病毒作用。甘草所含的β-甘草酸、甘氨酸等成分具有抗炎、保肝降酶、調節免疫、抗病毒等藥理作用[14-16]。

肝脾影像學指標門靜脈直徑可間接反映肝臟血流動力學狀況，脾靜脈直徑、脾厚可間接反映脾臟血流動力學變化。慢性乙型肝炎患者肝損傷、肝硬化等病理改變可導致脾臟功能亢進、脾腫大[17]。本研究采用腹部超聲檢查治療前后兩組門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾厚的變化，發現疏肝理氣方聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎可更好地改善肝臟血流動力學，可有效保護肝臟，避免脾腫大。這與疏肝理氣方通過抗病毒、改善微循環、抗氧化、調節免疫等多種途徑發揮肝細胞保護作用有關。

外周血淋巴細胞PRF是由大顆粒淋巴細胞、活化的Tc細胞釋放的細胞溶素，其殺傷作用比NK細胞的細胞毒因子更快，可在靶細胞膜迅速形成孔洞[18]。GrzB是細胞毒淋巴細胞、NK細胞釋放的細胞漿顆粒，可與靶細胞表面受體結合而使細胞穿孔[19]。細胞毒性T淋巴細胞可能通過PRF、GrzB途徑殺傷肝細胞，在病毒性肝炎肝損傷中發揮重要作用[20]。本研究通過檢測外周血淋巴細胞PRF、GrzB陽性細胞率發現，疏肝理氣方聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎可通過降低外周血淋巴細胞PRF、GrzB陽性細胞率而保護肝細胞，這是其治療慢性乙型肝炎的重要機制之一。

綜上所述，疏肝理氣方聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎可改善肝功能，降低外周血淋巴細胞PRF、GrzB陽性細胞率，減輕癥狀，提高HBeAg血清學應答率。