應激性高血糖對急性冠脈綜合征患者心率變異性及預后的影響

賀娜 李敏嫻 張旗 許芳 張晨峰

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是一種急危重的心血管疾病，發病率逐年增加，并逐漸年輕化，威脅人類生命。ACS患者不僅有較高的住院死亡率，出院后仍可能再次發生不良心血管事件(major adverse cardiovascular E vwets,MACE)，導致患者再住院甚至死亡。應激性高血糖(SHG) 是機體在過度應激時出現的血糖升高的一種生理反應，多見于一些危重癥患者，多由嚴重疾病或創傷誘發。其診斷標準是既往無糖尿病史入院空腹血糖>6.9 mmol/L或隨機血糖>11.1 mmol/L，另一種是糖尿病患者入院后血糖明顯升高控制不佳。有研究發現危重患者并發SHG會明顯影響治療效果增加患者住院期間病死率,急性心肌梗死患者合并SHG預后更差[1,2]。但關于其對自主神經調節以及交感迷走活性影響方面研究不多，另外其誘發心律失常機制不十分明確。心率變異性(HRV)指竇性心律下逐次心跳周期間的時間變化情況，它反映的是自主神經系統，交感及迷走神經活性以及它們之間相互協調情況，為評價心臟受上述神經體液調節的情況提供量化指標[3,4]。其意義在于研究發現在ACS患者中HRV降低會增加MACE的發生，并且是此類患者心原性猝死的獨立預測指標[5]。而研究表明，心力衰竭患者預后差，5年存活率甚至低于腫瘤，其最終死因多是心律失常和心源性猝死，研究發現心律失常以及猝死發生與心力衰竭患者HRV降低有關，而有改善心力衰竭患者心率變異性能夠降低患者惡性心律失常以及猝死的發生率[6-8]。ACS患者因病情危重，機體強烈應激反應時常伴發SHG，而SHG會增加ACS患者不良預后，SHG導致ACS不良預后，其中參與因素很多，在氧化應激發生過程中，自主神經以及交感迷走調節是否受影響，HRV改變是否是引起不良預后因素之一，目前筆者所見尚無相關文獻報道。因此，觀察伴發SHG的ACS患者HRV變化及預后情況，探討SHG對ACS患者HRV及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至2019年6月于保定市第一中心醫院就診無糖尿病病史的初發ACS患者108例,其中男72例，女36例；年齡(58.31±17.52)歲。患者均符合ACS診斷標準，排除標準：既往糖尿病、入院后糖化血紅蛋白>6.5%、嚴重心律失常患者及口服抗心律失常藥物患者，陳舊性心肌梗死、既往冠脈搭橋術者、嚴重心功能不全、心源性休克者、嚴重的瓣膜性心臟病、嚴重肝腎功能不全、重癥感染、血液系統疾病、惡性腫瘤及嚴重內分泌代謝疾病、需使用糖皮質激素治療的疾病。按入院隨機血糖水平分為2組：(1)非應激性高血糖組(非SH組,空腹血糖<6.9 mmol/L或隨機血糖< 11.1 mmol/L)68例,其中男40例，女28例；平均年齡(54.19±17.97)歲；冠心病病史(5.32±1.81)年，其中急性心肌梗死患者54例，合并心力衰竭患者8例；(2)應激性高血糖組(SH組，空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L)40例，其中男25例，女15例；平均年齡(56.28±16.02)歲；冠心病病史(6.02±2.01)年，其中急性心肌梗死患者35例，合并心力衰竭患者6例。2組患者年齡、性別比、高血壓、疾病構成、病程、PCI治療比例，入院時血脂、心肌酶、肌鈣蛋白I(TNI)，NT-ProBNP，肌酐、轉氨酶(ALT)，血紅蛋白(HGB)，白細胞(WBC)等基線資料方面比較差異無統計學意義(P>0．05)。本研究經過醫院倫理委員會討論并批準，患者知情同意該研究，并簽署知情同意書。見表1。

1.2 治療方法 ACS患者根據病情給予強化藥物治療：靜脈應用肝素(常州千紅生化制藥股份有限公司，2 ml，12 500 U/支)3 000 U抗凝、負荷量阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，100 mg/片)300 mg和氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，75 mg/片]600 mg或替格瑞洛(倍林達AstraZeneca AB，180 mg/片)180 mg抗血小板、阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)40 mg降脂穩定斑塊，不穩定型心絞痛及急性非ST段抬高型心肌梗死患者如符合高危情況則盡早轉院行介入治療(72 h內)，急性ST段抬高型心肌梗死符合急診PCI條件的，均在發病12 h內經綠色通道轉診行急診冠狀動脈造影檢查(CAG)，冠脈存在嚴重狹窄或閉塞者，如情況允許行冠脈介入治療(PCI或PTCA)，干預梗死相關動脈(IRA)，依據急診PCI術原則如無特殊情況，只處理IRA。患者術后和隨訪期間均接受拜阿司匹林100 mg，1次/d；氯吡格雷75 mg，1次/d或替格瑞洛90 mg，2次/d的雙聯抗血小板治療，如心率情況允許均給予β受體阻滯劑并調整至最大耐受劑量、常規給預他汀類降脂藥、血管緊張素轉化酶抑制劑以及硝酸酯類藥物等。

1.3 觀察指標 患者入院后均收集一般臨床資料，根據實驗設計于不同時間點分別抽血化驗實驗室指標，行動態心電圖并進行計算機分析得到心率變異性指標，預后判斷包括心臟彩超指標及不良事件指標。

1.3.1 實驗室指標：入院即刻查隨機血糖，心肌酶、心梗測定、心力衰竭測定、血常規、肝功能、腎功能等，第2天清晨空腹查空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂水平，發病72 h采靜脈血，檢測高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)以及氮末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等相關生化指標。

1.3.2 HRV指標測定：于入院72 h內行動態心電圖檢查，用十二通道動態心電圖機，記錄患者24 h心電情況，記錄時間為當日早晨8∶00至次日早晨8∶00，采集的數據由計算機自動分析系統進行處理，分析指標包括：竇性心搏 RR間期的標準差(SDNN)、RR間期平均值的標準差(SDANN)、RR間期標準差的均值(SDNN-Index)、 相鄰RR間期差值的均方根(rMSSD)、相鄰 RR間 期差值>50 ms的心搏數占全部心搏數的百分比 (PNN50)、高頻譜與低頻譜等。

1.3.3 預后相關指標：包括心臟彩超指標變化、患者住院期間及12個月內不良事件：入院時，入組后1 周，3個月行心臟彩色多普勒檢查 (由同一名超聲醫師操作，取左心室長軸切面及心尖左心室二腔切面和二尖瓣環水平、乳頭肌水平、心尖水平的短軸切面)；測量左心室收縮末期容量(LVESV)和左心室舒張末期容量(LVEDV)，采用改良Simpson法計算測量左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。記錄患者住院期間臨床事件，包括急性心力衰竭、心絞痛發作、再發心肌梗死、腦血管意外、死亡和出血等復合臨床事件。患者出院后門診或電話隨訪12個月，隨訪內容包括新發生的主要不良心臟事件(MACE)，包括再次因急性冠脈綜合癥住院治療，再次行血運重建、再次發生急性心肌梗死、發生惡性心律失常、突發急性心力衰竭、急性肺水腫以及猝死等。

2 結果

2.1 2組患者生化指標 SH組72 h血清生化指標hs-CRP、MDA以及NT-proBNP水平均明顯高于非SH組(P<0.05)，SH組72 h血清生化指標SOD水平明顯低于非SH組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者72 h時hs-CRP、MDA、SOD及NT-proBNP水平比較

2.2 2組患者心率變異性各指標比較 SH組SDNN、SDNNindex、SDANN、 RMSSD、PNN50指標明顯低于非SH組，差異有統計學意義(P<0.05)。在頻域分析指標中，低頻譜指標SH組明顯低于非SH組(P<0.05)；SH組高頻譜指標指標明顯低于非SH組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者心率變異性各指標比較

2.3 2組患者心臟彩超指標比較 2組患者入院時LVEF、LVESV以及LVEDV比較差異無統計學意義(P>0.05)，術后1周、3個月時SH組LVEF水平低于非SH組，差異有統計學意義(P<0.05)，SH組LVESV、LVEDV均明顯高于非SH組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者心臟超聲指標比較

2.4 2組患者預后相關指標比較 SH組術后院內臨床事件發生率17.50%(7/40)明顯高于非SH組的5.88%(4/68)，差異有統計學意義(P<0.05)；12個月內MACE事件發生率SH組25.00%(10/40)也明顯高于非SH組的10.29%(7/68)，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

SHG是機體在應激狀態下出現血糖升高的一種現象，這是一種代償表現。應激是機體自我保護的一種反應，是當人體受到強烈刺激時，一系列神經內分泌系統激活產生相應改變。患者嚴重病理狀態使得交感神經-腎上腺髓質軸激活，引起糖皮質激素、胰高血糖素等分泌增加，對抗胰島素作用這導致患者血糖水平升高，這就是應激性高血糖發生的機制。急性冠脈綜合征是冠心病中最危險的情況，其病理基礎是冠狀動脈中不穩定斑塊急性進展導致冠狀動脈血管狹窄加重或閉塞進而引發心肌供血不足或終斷。急性冠脈綜合征屬于危重疾病，常常伴有嚴重應激反應，在ACS患者中SHG發生率較高，有研究報道其發生率為30%～50%[9,10]。研究發現SHG患者多伴有神經體液因素的嚴重失衡，會嚴重影響住院患者的治療效果，延長住院時間，增加患者死亡率，應激性高血糖[9-12]。既往關于SHG導致ACS患者不良預后的研究多集中在其加重炎性反應、導致凝血及抗凝系統失衡、增強氧化應激反應、導致血管內皮功能障礙增加無復流現象等方面，關于其對機體自主神經調節以及交感迷走平衡方面的研究很少。HRV是反應心臟自主神經支配的客觀指標[13]，多項研究發現其與心血管疾病患者預后不良有關[14-16]。在機體受到嚴重創傷時應激反應會出現炎癥損傷，神經活性改變，交感神經活性增強、迷走神經張力降低以及體液激素失衡，這一系列改變可能會引起心臟的自主神經受損導致HRV降低。在幾項關于糖尿病患者研究中發現，高血糖會導致心臟自主神經損害，心臟自主神經功能異常增加了此類患者的心血管疾病死亡風險[17-20]。有研究發現，部分冠心病、糖尿病患者存在心率變異性(HRV)異常，而患者糖波動可影響心率變異性，誘發心血管事件，甚至猝死[21]。有研究發現通過藥物提高心率變異性，改善患者的自主神經功能，能夠改善患者預后。而SHG既是嚴重應激狀態的一種反應，也存在機體血糖升高，二者均可能加重心臟自主神經損傷，導致HRV降低。

本研究發現，SH組hs-CRP水平明顯高于非SH組(P<0.05)，提示SHG患者存在較高的炎性反應水平。關于藥物治療無效的心律失常研究發現，在為這種類型患者進行心肌活檢時發現有炎性癥浸潤，hs-CRP作為炎癥急性期反應所產生的蛋白，能與炎性反應區域心肌細胞膜結合加重炎癥損傷[22]。SH組MDA水平均明顯高于非SH組，SH組血清生化指標SOD水平明顯低于非SH組(P<0.05)，提示SH組患者機體處于較高的氧化應激水平。關于心率變異性比較發現，時域分析指標： SDNN、SDANN、SDNN-Index、Rmssd、 PNN50，SH組各指標均明顯低于非SH組，這些指標主要用于評估自主神經的調節功能，體現自主神經系統的活性情況[23]，臨床上這些心率變異性指標能夠用來預測心臟性猝死、惡性心律失常性的發生，其數值越低這些心臟不良事件發生率就越高[24]。SH組HRV各數值均低于非SH組，表明SHG導致ACS患者自主神經調節能力下降，自主神經活性降低。頻域分析，高頻反映和呼吸相關的心臟迷走神經的活動，低頻成分反映和血管舒縮變化相關的心臟交感神經活動或交感神經和迷走神經的共同活動，結果顯示SH組高頻譜、低頻譜均明顯低于非SH組，再次提示SHG導致自主神經功能下降，血管舒縮功能下降。心臟自主神經調節功能下降，血管舒縮功能不全容易誘發心臟不良事件的發生。NT-proBNP水平SH組明顯高于非SH組，心臟彩超指標1周、3個月時SH組LVEF水平而均低于非SH組,LVESV、LVEDV 在SH組均明顯高于非SH組，SH組心功能、心臟結構結果明顯劣于非SH組，表明ACS患者伴發SHG，心臟結構功能受損傷更明顯，這可能與機體應激狀態所致的炎性反應、氧化應激、自主神經調節失衡、激素分泌紊亂等有關。在預后方面，SH組患者住院期間臨床事件發生率明顯高于非SH組，在12月的隨訪中，SH組MACE事件發生率明顯高于非SH組，提示ACS患者伴發SHG后無論是住院期間還是出院后12個月內不良事件風險均較高。

綜上所述，相較于無SHG并發SHG的ACS患者體內炎性反應水平明顯升高，氧化應激水平更強，心率變異性降低提示自主神經調節受損更嚴重，心功能更差、心臟重構更明顯，預后不佳。同時也提示我們，對于并發SHG的ACS患者早期干預應激性高血糖、抑制炎性反應，降低氧化應激反應、改善HRV調整自主神經活性，可能對提高ACS患者心功能，抑制心室重構以及改善患者預后具有重要臨床意義。