血清25羥維生素D水平與左旋甲狀腺素治療新生兒先天性甲狀腺功能低下遠期療效的相關性

張祥生

先天性甲狀腺功能低下(CH)是臨床中常見的內分泌疾病，流行病學調查顯示，CH發病率為0.6%～0.9%，甲狀腺激素分泌不足是發病的常見病因[1]。新生兒CH發病在早期并無明顯癥狀，較容易被忽視，延誤最佳治療時機，導致新生兒發生不可逆的生長發育障礙[2]。常規營養支持、規范喂養等干預措施雖在短時間內可有效改善患兒的臨床癥狀，但患兒甲狀腺激素分泌功能未得到明顯改善，且仍有預后不佳[3]。左旋甲狀腺素(L-T4)是目前治療CH的理想方法，藥物口服吸收后利用度高，不僅可改善患兒臨床癥狀，還可促進患兒甲狀腺功能提高，但仍有部分CH患兒經L-T4規范治療后存在智力障礙風險，生長發育受損，遠期療效不佳[4,5]。故尋求可早期預測CH患兒經L-T4規范治療后遠期療效的指標十分必要。維生素D是調節機體鈣磷代謝，影響機體免疫功能的重要指標，在眾多疾病發生及發展中發揮重要作用，血清25-羥維生素D[25-(OH)-D]是維生素D的主要存在形式，研究顯示，25-(OH)-D與甲狀腺功能減退有一定聯系[6]。故推測25-(OH)-D可能與CH患兒L-T4治療的遠期療效存在一定聯系。本研究觀察CH患兒25-(OH)-D表達，分析25-(OH)-D與患兒遠期療效的關系，為后續提高CH患兒的遠期治療效果提供依據，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2017年12月于我院分娩的65例新生兒CH患兒，其中男30例，女35例；初診日齡3～7 d，平均日齡(5.04±0.36)d；出生時體重2.3～4.3 kg，平均(3.37±0.31)kg；分娩方式：陰道分娩40例，剖宮產25例；主要撫養人文化水平：高中及以下21例，大專或中專30例，本科及以上14例。本研究符合倫理學相關規定，且患兒家屬對本研究資料采集知情。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①均符合《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》[7]中新生兒CH診斷標準，且經實驗室血清檢查、X檢查等確診；②患兒均為非早產兒；③患兒均在婦幼保健院接受L-T4規范治療，并獲得隨訪結果，隨訪時間≥3年；④相關病歷資料及相關量表評分表資料等均完整。

1.2.2 排除標準:①合并先天性心臟病患兒；②合并顱內感染、窒息、缺血缺氧性腦疾病；③治療過程中因轉院或其他因素導致治療中斷；④合并其他遺傳性、代謝性或內分泌性疾病；⑤伴凝血功能異常。

1.3 方法

1.3.1 L-T4治療:均給予口服L-T4(Merck KGaA，規格：50 μg/片)規范治療，根據患兒體重、血清促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)等水平確定初始劑量：5～15 μg·kg-1·d-1，1次/d，晨起服用；治療2～4周復查TSH、FT4等血清指標，若有異常，調整L-T4劑量，維持TSH在正常范圍內、FT4水平在正常高值為劑量合適標準；1周歲以內每1～2個月隨訪1次，復查血清指標；1～3周歲每2～3個月隨訪1次；3周歲以上每6個月隨訪1次；隨訪期間根據患兒臨床表現及TSH、FT4等監測結果調整藥物用量，持續使TSH在正常范圍內、FT4水平在正常高值范圍。

1.3.2 遠期療效評估及分組:隨訪結束時，參照韋氏幼兒智力量表(C-WYCSI)[8]評估患兒遠期療效，該量表共包括操作智商、語言智商及總智商3個維度，進入測試者信息管理，輸入相關信息，選擇城市或農村對應不同常模表，保存，開始測試各個量表，完畢后點擊生成個人報告，自動生成總智商評分；總智商得分≥85分為智力正常；總智商得分在70～84分間為臨界水平，<70分為智力低下；本研究中將C-WYCSI中總智商得分<85分納為療效不佳組；反之為療效較好組。

1.3.3 實驗室指標檢測:患兒治療開始前空腹采血5 ml，置于抗凝管中靜置60 min，以3 000 r/min速率離心10 min(湖南湘立科學儀器有限公司提供的XL5A型離心機)，分離血清，置于-20℃環境中保存待檢；采用化學發光免疫法測定血清25-(OH)-D、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平，試劑盒均由美國西門子醫學診斷股份有限公司提供；所有操作均嚴格遵照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 L-T4治療遠期預后及分組情況 65例CH患兒評估顯示，療效不佳16例占24.62%(16/65)；療效較好49例占75.38%(49/65)。

2.2 2組患兒基線資料比較 2組患兒基線資料比差異無統計學意義(P>0.05)；療效不佳組患兒血清IGF-1、25-(OH)-D水平均低于療效較好組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒基線資料比較

2.3 各指標影響CH患兒L-T4治療遠期療效的Logistic回歸分析結果

2.3.1 二元回歸分析:將血清IGF-1、25-(OH)-D表達作為協變量，將CH患兒L-T4治療遠期療效作為因變量(1=療效不佳，0=療效較好)，經二元Logistic回歸分析顯示，血清IGF-1、25-(OH)-D低表達均可能是CH患兒L-T4治療遠期療效不佳的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 二元Logistic回歸分析

2.3.2 多元回歸分析:將CH患兒L-T4治療遠期療效作為因變量(1=療效不佳，0=療效較好)，將血清IGF-1、25-(OH)-D表達作為協變量，同時納入性別、出生時體重等其他經初步檢驗差異無統計學意義的資料，建立多元Logistic回歸模型，在校正性別、出生時體質量等基線資料帶來影響后，結果顯示，血清IGF-1、25-(OH)-D低表達均是CH患兒L-T4治療遠期療效不佳的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 各指標影響CH患兒L-T4治療遠期療效的多元Logistic回歸分析

2.4 血清25-(OH)-D水平預測CH患兒L-T4治療遠期療效的價值分析 將CH患兒L-T4治療遠期療效作為狀態變量(1=療效不佳，0=療效較好)，將血清25-(OH)-D的表達作為檢驗變量，繪制ROC曲線圖，結果顯示，當血清25-(OH)-D的cut-off值取值為59.470 nmol/L時，提示CH患兒L-T4治療遠期療效不佳高風險，且此時血清25-(OH)-D水平預測CH患兒L-T4治療遠期療效不佳的AUC為0.885(95%CI：0.768～1.000)，有一定預測價值。見圖1。

圖1 血清25-(OH)-D水平預測CH患兒L-T4治療遠期預后價值的ROC曲線圖

3 討論

有研究表明，新生兒CH無特異性癥狀表現，是兒童時期常見的智殘性疾病，一旦出現癥狀，是不可逆的，此病遲發現對兒童智力發育影響很大，盡早實施激素替代治療對促進患兒預后，減輕體格及智力發育損害具有重要作用[9]。L-T4活性與甲狀腺激素T3或T4有一定相似處，口服后無首過清除作用，半衰期較短，應用在CH患兒中，可提高線粒體代謝及能量利用水平，促進患兒生長發育，且不會因長期攝入L-T4引起甲狀腺激素蓄積，導致一系列不良反應，安全性好，應用廣泛[10,11]。但經臨床實踐發現，CH經L-T4治療后，仍有部分患兒出現智力障礙，遠期效果不佳[12]。

已有的研究表明，甲狀腺激素生理作用較為廣泛，可調節機體生長發育、新陳代謝等過程，而這一過程失調是導致CH患兒智力障礙的重要因素[13]。甲狀腺激素不僅受甲狀腺自身功能調節，還受內分泌腺如IGF軸的影響，IGF-1是一種單鏈蛋白，功能與胰島素近似，與甲狀腺激素可相互調節作用，具有較好地促進新陳代謝的能力[14,15]。IGF-1可抑制甲狀腺細胞蛋白質合成，促進甲狀腺細胞分化，同時可與TSH共同促進甲狀腺球蛋白表達[16]。研究發現，IGF-1有一定免疫調節作用，可在一定程度上促進T淋巴細胞的增殖，提高抗體反應，進而參與甲狀腺免疫調節過程，CH可導致IGF-1水平下降，影響生長發育[17]。故推測IGF-1水平可能與CH患兒遠期療效有一定聯系。本研究結果顯示，療效不佳組患兒血清IGF-1水平低于較好組，且經Logistic回歸分析檢驗結果顯示，血清IGF-1低表達是CH患兒L-T4治療遠期療效不佳的影響因素，但IGF-1影響CH患兒療效的OR值略低于血清25-(OH)-D，提示IGF-1指標穩定性不佳，可能易受其他因素影響。

維生素D是體內重要的類固醇激素，主要作用是調節鈣磷代謝平衡，有研究發現，維生素D還可通過影響免疫細胞增殖及分化等起到免疫調節作用[18]。25-(OH)-D是一種脂溶性維生素，是維生素D主要形式，主要通過與維生素D受體相結合發揮生理作用，研究證實，維生素D可調節機體免疫，通過影響免疫功能參與甲狀腺疾病發生及發展，且甲狀腺濾泡細胞中存在維生素D受體，提示25-(OH)-D在甲狀腺中發揮一種作用，可能是甲狀腺疾病發生及發展的重要因素[19]。

本研究結果顯示，療效不佳組患兒血清25-(OH)-D水平為(56.69±5.03)nmol/L均低于療效較好組的(70.02±5.69)nmol/L，且經Logistic回歸分析結果顯示，血清25-(OH)-D低表達是CH患兒L-T4治療遠期療效不佳的重要影響因素，提示血清25-(OH)-D水平與CH患兒L-T4治療遠期療效存在一定的聯系。分析其原因可能為CH屬于甲狀腺疾病，主要原因是甲狀腺不發育或者發育不全，25-(OH)-D是維生素D重要形式，甲狀腺濾泡細胞中存在維生素D受體，故25-(OH)-D可能參與CH的發生及發展[20]。繪制ROC曲線發現，血清25-(OH)-D水平預測CH患兒L-T4治療遠期療效不佳的AUC為0.885，有一定的預測價值，且當其cut-off值取59.470 nmol/L時，獲得最佳的預測價值，提示血清25-(OH)-D可以作為早期預測CH患兒L-T4治療遠期療效不佳的重要指標，可指導早期風險評估與治療的展開。但25-(OH)-D缺乏是否為CH病因之一，亦或僅僅只是CH的表現，均不清楚，具體的作用機制也尚待研究證實。

綜上所述，血清25-(OH)-D表達與CH患兒經L-T4治療遠期療效有關，低表達可能提示遠期療效不佳高風險，早期監測CH患兒血清25-(OH)-D水平，可指導患兒經L-T4治療是否獲益理想或療效不佳風險的預測評估，對指導早期合理治療計劃調整有積極意義。