短期胰島素強化治療對新診斷2型糖尿病患者α細胞功能的影響

孫艷 代丹嬌 陳智偉 張華清

胰高血糖素分泌過量是糖尿病的重要表現之一，2型糖尿病患者常伴隨慢性持續性高胰高血糖素血癥[1,2]。糖尿病的病理生理學包括雙激素理論，即胰島素缺乏和(或)抵抗伴有胰高血糖素的絕對或相對過量[3]。因此，糖尿病是胰島α細胞和β細胞功能受損導致胰高血糖素和胰島素的異常分泌引起的復雜疾病。然而，α細胞功能障礙在糖尿病的發病機制中的作用，尤其是α細胞功能亢進是原發還是繼發于β細胞功能下降存在爭議。在糖尿病的早期階段，胰島素分泌缺陷是可逆的。研究表明，在新診斷的2型糖尿病患者使用短期強化胰島素治療可以改善β細胞功能，誘導血糖穩定甚至在停止治療后仍維持正常血糖水平[4,5]。但α細胞功能相關研究筆者所見較少。此外，對于短期強化胰島素治療大多數研究的治療時間為2～8周[6,7]。我國指南建議行2周至3個月的胰島素強化治療[8]。本研究比較相較于12周口服降糖藥，12周強化胰島素治療對新診斷的2型糖尿病患者及其α細胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年7月至2018年12月于我院內分泌科就診且新診斷為2型糖尿病患者108例。其中男55例，女53例；年齡(47.2±13.8)歲；體重指數(body mass index，BMI)(25.8±4.4)kg/m2。將108例患者隨機分為觀察組和對照組，每組54例。所有患者知情，并自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：① 6個月內診斷為2型糖尿病；②年齡>18歲；③糖化血紅蛋白在9%～11%。

1.2.2 排除標準：①合并糖尿病酮癥酸中毒；②肝、腎功能不全；③合并其他糖尿病并發癥。

1.3 治療方法 觀察組接受強化胰島素治療，對照組接受口服降糖藥治療。觀察組患者接受12周的胰島素強化治療，方案為門冬胰島素胰島素泵持續皮下注射治療+二甲雙胍0.5 g，1次/d。對照組患者接受12周的口服降糖藥治療，方案為二甲雙胍0.5 g,3次/d，格列美脲2～4 mg,1次/d,阿卡波糖(50～100 mg/d,3次/d)或苯甲酸阿格列汀(25 mg,1次/d)。每3天調整一次胰島素或口服降糖藥劑量，以達到并維持血糖處于以下目標血糖范圍內：空腹血糖4.4～6.1 mmol/L，餐后血糖4.4～7.8 mmol/L。12周后，觀察組停用胰島素，繼續服用二甲雙胍并根據病情增加其他降糖藥[格列美脲(2～4 mg,1次/d)、阿卡波糖(50～100 mg/d,3次/d)或苯甲酸阿格列汀(25 mg,1次/d)]。對照組繼續使用原治療方案。隨訪中，根據患者血糖對降糖藥物進行調整。若患者服用2種或更少藥物后，1個月內均達到目標血糖，停止使用降糖藥物并鼓勵患者通過飲食和運動進行血糖控制。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療開始時收集患者基本信息，性別、身高、體重、年齡等。在治療時、治療12周后和治療12個月后收集患者血液樣本進行以下檢測：使用酶標儀(Biocell Ht-1，R&D system)用酶聯免疫吸附測定法檢測胰島素原水平；用放射免疫測定法(羅氏診斷)檢測胰高血糖素和C肽；使用生化分析儀(Roche P800型全自動生化分析儀)葡萄糖氧化酶法檢測血糖；用高效液相色譜法(Bio-rad)檢測糖化血紅蛋白。

1.4.2 患者均常規尿液、血液檢查、肝腎功能、血脂、電解質和心電圖。并接受口服葡萄糖耐量試驗(meal tolerance test)，服用82.5 g含水葡萄糖粉。在0(禁食)、30、120 min的時間點測量血糖、胰高血糖素、胰島素原和C肽水平。早期胰島素分泌指數用30 min的C肽/血糖(ΔCP30/ΔG30)評估；總體胰島素分泌指數用120 min的C肽/血糖(ΔCP120/ΔG120)評估。病情緩解定義為在不使用降糖藥的情況下，持續>6個月糖化血紅蛋白<7%。

2 結果

2.1 患者基本情況 本研究納入108例新診斷為2型糖尿病患者，其中隨訪中丟失5例，最終103例入組。其中胰島素強化治療組52例，對照組51例。

2.2 2組患者治療前、治療12周和治療12個月時血糖參數變化 觀察組和對照組相比，基線時胰高血糖素、胰島素原/C肽、△CP30/△G30和△CP120/△G120差異均無統計學意義(P>0.05)。胰島素強化治療12周和12個月時，與基線相比，0、30和120 min時胰高血糖素水平和胰島素原/C肽顯著降低(P<0.001)，△CP30/△G30和△CP120/△G120顯著增高(P<0.001)。與常規口服降糖藥治療方法相比，胰島素強化治療在12周與12個月時，0、30和120 min時胰高血糖素水平和胰島素原/C肽更低(P<0.001)，△CP30/△G30更高(P<0.001)；而△CP120/△G120 12周時更高(P<0.001)，第12個月時無差異(P=1.000)。見表1。

表1 2組患者治療前、治療12周和治療12個月時血糖參數變化

2.3 2組患者12周和12個月時血糖和血脂情況 在胰島素強化治療組中，在12周和12個月分別有98.1%和80.8%的患者達到目標血糖(糖化血紅蛋白<7%)，而在口服降糖藥治療組中，僅有60.8%和35.3%的患者達到目標血糖，顯著較低(P<0.001)。且強化胰島素治療組在12周和12個月時三酰甘油和血清總膽固醇水平較低(P<0.05)。12個月后，強化胰島素治療組的患者病情緩解率為26.9%高于口服降糖藥治療組的3.9%(P<0.001)。見表2。

表2 2組患者12周和12個月時血糖和血脂情況

3 討論

胰島素原在胰蛋白酶和羧肽酶作用下轉化為等摩爾濃度的胰島素和C肽。胰島素原樣物質在健康人空腹時僅占血清免疫反應性胰島素的15%[9]。然而，2型糖尿病患者體內的胰島素原/C肽比值明顯高于正常水平，且可作為胰島素合成功能障礙和胰島素抵抗的高度特異性標志物[10]。

本研究中，新診斷2型糖尿病患者基線胰島素/C肽比例約為28，顯著高于正常值14。此外，反映早期和總胰島素分泌的指標△CP30/△G30和△CP120/△G120明顯低于正常水平，表明新診斷2型糖尿病患者β細胞功能受損。說明患者存在胰島素合成和分泌異常。同時，患者胰高血糖素同樣高于正常值，表明其存在α細胞功能亢進。觀察組患者在短期胰島素強化治療后胰島素原/C肽比值低于基線，并伴隨較高的△CP30/△G30和△CP120/△G120。說明改治療方法可改善胰島素的合成和β細胞的分泌。在口服葡萄糖耐量試驗的所有時間點，胰島素強化治療也與胰高血糖素含量的降低有關，盡管未達到正常胰高血糖素水平。該結果與其他研究[11,12]一致。

α細胞功能亢進是原發還是繼發于β細胞減少尚無共識。有報道認為糖尿病患者胰高血糖素水平升高是由β細胞功能減弱導致[13]。同時有報道認為α細胞功能亢進與β細胞功能減弱同時發生發展[14]。在本研究中，胰島素強化治療后第12周的胰島素原/C肽比值顯著降低，接近于正常水平，表明β細胞功能有很大改善。然而，在此情況下患者胰高血糖素水平仍高于正常值。表明原發性α細胞缺陷可能并未隨著β細胞功能的恢復而改善。據此推測早期α細胞功能與β細胞功能無關。

同時，本研究新診斷的2型糖尿病患者接受強化胰島素治療12周后，在之后的1年隨訪中，與口服降糖藥患者相比，達到目標血糖(糖化血紅蛋白<7%)的比例更高，且在12周和12個月是三酰甘油和血清總膽固醇水平更低。該數據表明，與口服降糖藥相比，短期胰島素強化治療可實現更好更長的代謝改善。

綜上所述，本短期胰島素強化治療有助于改善新診斷2型糖尿病患者的α細胞和β細胞功能，從而更好的進行長期代謝控制。β細胞分泌減少和伴隨的α細胞功能障礙都可能參與2型糖尿病的發病機制。