注射用重組人尿激酶原治療急性高危肺血栓栓塞癥臨床研究

肖立平 田洋 曾盼 崔金醫 馮春暉 李天予 孫艷輝

急性肺血栓栓塞癥是來自右心或者靜脈系統的血栓脫落阻塞了肺動脈及其分支，從而引起肺循環障礙和呼吸障礙的一種疾病，主要表現為呼吸困難、劇烈胸痛、咯血，其發病率和死亡率均較高，急性高危肺血栓栓塞癥主要特征為血流動力學不穩定，表現為低血壓和休克，病死率較高，如無溶栓禁忌證應盡早溶栓治療[1]。對于急性高危肺血栓栓塞癥，臨床上主要治療方案為靜脈藥物溶栓，使阻塞在肺動脈的血栓溶解，從而降低肺動脈壓力，減輕右心后負荷，因而起到減輕患者的臨床癥狀，降低死亡率。注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)是新型纖維蛋白溶解制劑，是尿激酶的前體，該藥是具有纖維蛋白選擇性的溶栓劑，具有纖維蛋白特異性強、溶栓作用效果強、出血不良反應低等特點。因而rhPro-UK的應用日趨增多。在急性心肌梗死溶栓中已經證實藥物的安全有效性，其療效確切，已經被廣泛用于急性心肌梗死溶栓治療，本研究采用rhPro-UK對急性高危肺栓塞患者進行治療，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月至2020年6月在我院確診的急性高危肺血栓栓塞癥患者102例，根據住院號的先后順序分為對照組和研究組，每組51例。研究組：男26例，女25例；年齡38～74歲，平均年齡(55.40±5.73)歲；發病至就診時間1～24 h，平均(8.5±4.9)h。對照組：男25例，女26例；年齡40～75歲，平均年齡(54.58±5.76)歲；發病至就診時間1～29 h，平均(7.8±5.1)h。2組患者性別 (χ2=0.050)、年齡(t=0.422)、發病至就診時間(t=0.371)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究已經通過醫院醫學倫理委員會通過。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①均經醫院64排螺旋CT肺動脈造影(CTPA)確診為急性肺栓塞栓塞癥；②符合《肺血栓栓塞癥診治與預防指南2018中國專家共識》提出的急性高危肺血栓栓塞癥診斷標準[1]；③具有急性高危肺血栓栓塞癥的溶栓適應證；④對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①結構性顱內疾病或者是近期有頭部骨折性外傷或者頭部損傷；②有腦出血病史或者近3個月內有缺血性腦卒中；③有活動性內出血或者有自發性出血傾向者；④近期有不可壓迫止血部位的大手術；⑤較難控制血壓的高血壓患者；⑥血小板計數(PLT)<100×109/L者；⑦有其他相對禁忌證者。[1]

1.3 治療方法 患者均給予臥床、心電、血壓、血氧飽和度監測等常規治療，對患者進行止痛、鎮靜以及給予積極的呼吸與循環治療。

1.3.1 對照組:給予尿激酶靜脈滴入溶栓治療：在常規治療的基礎上，給予尿激酶(開封康諾藥業有限公司，規格：100萬U)2萬U/kg和100 ml 0.9%氯化鈉溶液混合，持續靜脈滴注2 h。

1.3.2 研究組:給予rhPro-UK靜脈滴入溶栓治療：在常規治療的基礎上，首先靜脈注射普通肝素60 U/kg,20 mg的rhPro-UK(上海天士力藥業有限公司，規格：50萬U)溶于10 ml的0.9%氯化鈉溶液3 min靜脈注射，剩余30 mg rhPro-UK溶于90 ml的0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注30 min。

1.3.3 2組溶栓結束后，每2～4小時測定1次APTT,當其水平小于正常值的2倍時開始應用依諾肝素鈉1 mg/kg,皮下注射，12 h/次，在采用上述方式的同時，采用 2.5～3 mg/d 華法林治療，當連續2 d的國際標準化比率(INR)達2～3或PT至1.5～2.5倍時即可停用依諾肝素鈉治療。

1.4 觀察指標 (1)患者治療2周后，參照相關療效標準[2]，比較2組的治療效果。治愈：64排螺旋CT肺動脈造影(CTPA)示肺動脈栓塞完全消失，且患者臨床癥狀、體征完全消失。有效：CTPA提示肺血栓栓塞明顯減輕。患者臨床癥狀、體征明顯改善。無效：CTPA提示肺血栓栓塞沒有任何改變或者加重。患者臨床癥狀、體征無明顯改善。有效+治愈=總有效。(2)于治療前1 d和療程結束后,記錄患者的動脈血氧飽和度 (SaO2)，血氣分析儀(美國GEM，3500)檢測2組動脈氧分壓(PaO2)，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2),用全自動電子血壓計(日本歐姆龍，J760)檢測2組24 h平均收縮壓(24 h SBP)，對所有入組人群溶栓前后進行超聲心電圖檢查。獲取胸骨旁左心室長軸和短軸面，心尖四腔面的多普勒超聲心動圖影像，記錄右心室左右徑、主肺動脈徑、并對三尖瓣反流情況進行評估，通過測定三尖瓣最大反流速度來評估肺動脈收縮壓。應用酶聯免疫吸附實驗試劑法檢測2組血漿D-二聚體(D-D)、NT-proBNP水平，試劑盒均購自上海研盟生物科技有限公司。(3)2組的不良反應。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 研究組治療總有效率為96.08%高于對照組的82.35%，差異有統計學意義(χ2=4.993，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=51,例(%)

2.2 2組患者血氧情況比較 治療后2組PaO2、PaCO2、SaO2水平均高于治療前(P<0.05)，研究組PaO2、PaCO2、SaO2水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血氧情況比較

2.3 2組患者血壓、D-D比較 治療后2組SBP均明顯高于治療前(P<0.05)，2組PASP、D-D均明顯低于治療前(P<0.05)。研究組SBP明顯高于對照組，PASP、D-D明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血壓、D-D比較

2.4 2組患者RR、HR、NT-proBNP比較 治療后2組RR、HR、NT-proBNP水平均低于治療前(P<0.05)，研究組RR、HR、NT-proBNP水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者RR、HR、NT-proBNP比較

2.5 2組患者右心室左右徑、主肺動脈徑比較 治療后2組右心室左右徑、主肺動脈徑明顯小于治療前(P<0.05)，研究組右心室左右徑、主肺動脈徑均小于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者右心室左右徑、主肺動脈徑比較

2.6 2組患者不良反應情況比較 對照組不良反應發生率為7.84%(40/51)，研究組不良反應發生率為3.92%(20/51)，2組不良反應的發生率差異無統計學意義(χ2=0.708，P>0.05)。

3 討論

急性肺血栓栓塞癥發生后，肺動脈及其分支被靜脈系統或者右心脫落的血栓阻塞，發生肺組織壞死，嚴重影響肺通氣、換氣功能，高危型急性肺血栓栓塞癥屬于肺栓塞的危重癥，多伴有大面積的肺栓塞、持續性低血壓、心率失常，甚至休克等，嚴重威脅患者生命健康[3,4]。研究表明，rhPro-UK作為一類新型的溶栓藥物，能在不增加出血風險的基礎上提高溶栓效果，治療急性心肌梗死療效確切，其應用價值得到越來越多臨床專家學者的認可[5,6]。本文探討rhPro-UK在急性高危肺栓塞的臨床療效。

本研究結果顯示，經藥物溶栓治療后，2組患者的血壓較溶栓前上升，心率較溶栓前降低，呼吸頻率較溶栓前減慢。2組患者的動脈血氣分析示：急性肺血栓栓塞癥患者的動脈血氧飽和度(SO2)，氧分壓(PO2)和二氧化碳分壓(PCO2)均出現了下降,2組患者經藥物溶栓治療 SO2，PO2，PCO2均出上升，結果顯示藥物溶栓治療可顯著提高急性肺血栓栓塞癥患者血氧分壓、二氧化碳分壓水平，改善血壓水平。研究組治療總有效率優于對照組，PaO2、SaO2、24 h SBP水平優于對照組，提示rhPro-UK可提高急性高危肺血栓栓塞癥患者臨床療效，改善血氧、血壓情況。研究表明，尿激酶原是尿激酶的前體，為一種蛋白酶，同時也是一種纖溶酶原激活劑[7]。另外，尿激酶原能夠直接激活血栓表面的纖溶酶原轉變為纖溶酶，使血栓溶解[8]。尿激酶原暴露血栓纖維蛋白E片段的能力更強，與該片段C段兩個賴氨酸殘基上的纖溶酶原結合能力更強，從而更能激活其活性，發揮更強效的抗凝作用[9,10]。rhPro-UK可促進血栓堵塞區域的血管再生，促進血液流動，因此溶栓能力更強，抗凝效果更佳[11,12]。靜脈給藥時，該藥在循環系統中表現相對非活性狀態，對血漿內源性纖溶酶原影響很小，只有在血栓表面，被激肽酶或纖溶酶激活，部分變成雙鏈UK，后者激活結合在血栓表面構型有所改變的纖溶酶原變成纖溶酶，使血栓纖維蛋白部分溶解，而尿激酶則表現為活性狀態，可影響內源性纖溶系統，一定程度地反饋性抑制纖溶酶原降解[13,14]，因此與尿激酶相比，尿激酶原溶解血栓的能力更大，從而更能減少肺部栓塞，提高臨床療效，改善機體血氧、血壓等情況。

治療后2組右心室右徑、主肺動脈徑、肺動脈收縮壓、NT-proBNP及D-二聚體均顯著下降，與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，且研究組右心室左右徑、主肺動脈、肺動脈收縮壓及D-二聚體改善的幅度均優于對照組(P<0.05)。Monte等[15]研究表明，rhPro-UK更能減輕急性肺血栓栓塞癥患者右心負荷，效果更佳。Qreb等[16]研究表明，尿激酶原可在短時間內沖擊大塊血栓，使其集中溶解，而后在較長的持續時間內對小塊血栓進行持續性溶解，從而發生更強力的抗凝作用。本研究結果顯示，2組患者藥物溶栓治療后2組右心室右徑、主肺動脈徑、肺動脈收縮壓、血漿中 NT-proBNP 的水平顯著降低。心室肌細胞在心室擴張或者壓力負荷增加分泌NT-proBNP，NT-proBNP的高低與心室擴張或者壓力負荷密切相關，可反映心室擴張程度和心室內壓力大小。急性肺栓塞栓塞癥患者，右心或者靜脈系統血栓脫落阻塞了肺動脈及其分支后，導致體液因子的釋放，加之血管由于缺乏氧氣而引起血管的收縮，肺動脈壓力升高，右心室后負荷增加，心室壁張力升高，血中NT-proBNP 升高，本研究中，對照組和研究組在給予靜脈藥物溶栓治療后，NT-proBNP 均較溶栓前明顯降低，說明藥物溶栓后阻塞肺動脈的血栓被溶解，肺動脈阻力減少，右心室后負荷降低，心室壁張力減低，因而NT-proBNP下降，說明溶栓后患者右心功能好轉。另外，本研究中的2組的不良反應發生率均較低，說明rhPro-UK治療急性高危肺血栓栓塞癥具有較高的用藥安全性。

綜上所述，對急性高危肺血栓栓塞癥患者給予注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)溶栓治療，可改善血氧、降低肺動脈壓力，改善右心功能，具有較高的有效性及安全性。但本次注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)溶栓治療采用的方案是借鑒于急性心肌梗死的溶栓方案，其溶栓藥物的劑量及方法有待于在今后的臨床試驗中予以進一步探索。