氯沙坦鉀對高血壓患者視網(wǎng)膜動脈硬化的作用及安全性分析

鄭琦 金鵬 朱銘 劉濤 柳梅 向金明

高血壓主要以體循環(huán)動脈壓升高為主要表現(xiàn)的一種疾病，對患者的危害并不十分明顯，但患者若長期處于高血壓狀態(tài)，極易導致多種臟器出現(xiàn)損害，進一步引發(fā)臟器衰竭[1,2]。因此，針對高血壓患者，有效長期合理控制血壓顯得尤為重要。長期高血壓會增加視網(wǎng)膜病變的風險，而視網(wǎng)膜動脈硬化是引發(fā)視網(wǎng)膜病變的重要病理基礎[3]。相關研究指出，高血壓治療可能對視網(wǎng)膜動脈硬化產生一定的影響，而國內尚未見相關研究[4]。血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類藥物是目前臨床上廣泛用以治療高血壓的有效藥物之一，但是否會對患者視網(wǎng)膜動脈硬化造成影響尚且存在一定的爭議。鑒于此，本文研究ARB類藥物對高血壓視網(wǎng)膜動脈硬化患者的作用，為臨床診療提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2019年2月我院心內科確診的高血壓患者90例，年齡31～75歲，病程1.1～7.9年；隨機分為研究組和對照組，每組45例。研究組：男24例，女21例；平均年齡(48.21±14.22)歲；平均病程(5.25±1.15)年。對照組：男26例，女19例；平均年齡(48.24±14.25)歲；平均病程(5.26±1.15)年。2組性別比及年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。取得醫(yī)院倫理委員會批準，并征得患者同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①研究對象均符合《中國高血壓防治指南2010》[5]原發(fā)性高血壓診斷標準；②入院前未接受任何其他相關治療。

1.2.2 排除標準：①并發(fā)心、肝、腎等重要臟器嚴重病變者；②免疫系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤者及本藥物過敏患者；③意識模糊，無法正常交流溝通者。

1.3 方法 (1)對照組給予左旋氨氯地平口服治療，初始劑量為5 mg每次，1次/d，連續(xù)治療1年，根據(jù)患者的病情控制情況予以適當?shù)恼{整。研究組采用ARB類藥物治療，予以氯沙坦鉀[商品名：科索亞，Lek Pharmaceuticals d.d.,山德士(中國)制藥有限公司)]口服治療，初始劑量為50 mg/次，1次/d，若患者血壓未下降至標準，則需增加25 mg/次，連續(xù)治療1年。(2)血清標本采集：治療前1 d及治療后第1天，采集2組患者的空腹肘靜脈血5 ml，檢測炎性因子。

1.4 觀察指標 比較2組治療1年后視網(wǎng)膜動脈硬化發(fā)生率，治療前后血壓水平，不良反應控制效果以及治療前后血清炎性因子水平變化的差異。其中視網(wǎng)膜動脈硬化診斷依據(jù)主要是參照Keith-Wagener氏分級法進行，主要將視網(wǎng)膜動脈硬化分成Ⅰ～Ⅲ級，等級越高反映患者視網(wǎng)膜動脈硬化越嚴重。不良反應主要有失眠、皮疹、性欲減退、虛弱無力、中性粒細胞減少癥等。血清炎性因子指標：白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)。

2 結果

2.1 2組患者視網(wǎng)膜動脈硬化發(fā)生情況比較 研究組視網(wǎng)膜動脈硬化發(fā)生率為28.89%低于對照組的60.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者視網(wǎng)膜動脈硬化發(fā)生情況比較 n=45,例

2.2 2組患者血壓水平比較 2組治療后血壓(收縮壓和舒張壓)較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但2組降壓效果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者血壓水平比較

2.3 2組患者血清炎性因子水平比較 2組治療前IL-6、TNF-α、hs-CRP差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后研究組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清炎性因子水平比較

2.4 2組患者不良反應控制效果比較 2組患者的不良反應情況在失眠、皮疹、性欲減退、虛弱無力、中性粒細胞減少癥方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應控制效果比較 n=45,例(%)

3 討論

高血壓視網(wǎng)膜病變的主要特征是彌漫性微血管病變，持續(xù)的高血壓長期作用于視網(wǎng)膜動脈管壁，導致視網(wǎng)膜病變發(fā)生，其表現(xiàn)為視網(wǎng)膜小動脈狹窄、管徑不均勻、管壁硬化、眼底鏡直視下的視網(wǎng)膜動脈呈銀絲狀表現(xiàn)、視網(wǎng)膜動靜脈比值減小、出現(xiàn)視網(wǎng)膜動靜脈壓迫征、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜毛細血管滲漏、微動脈瘤、視網(wǎng)膜水腫、出血及滲出等。反復血壓升高會導致小動脈痙攣，同時會引起小動脈管壁缺血以及血管內皮細胞受損，且隨著高血壓病情的不斷加重，可逐漸損害視網(wǎng)膜小動脈，進一步引起視網(wǎng)膜病變[6-8]。在高血壓病變過程中，眼底血管的改變早期普遍無異常，但隨著病情的不斷進展，眼底血管會逐漸出現(xiàn)一系列血管管徑以及管壁的變化，進一步導致動脈硬化以及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生[9-11]。高血壓視網(wǎng)膜動脈硬化的眼底表現(xiàn)與血壓升高的程度有一定關系，當收縮壓和舒張壓升高時，視網(wǎng)膜動脈硬化程度加重，血壓和眼底病變程度呈正相關，其中舒張壓對視網(wǎng)膜動脈硬化的影響更為明顯。在動脈粥樣硬化風險的社區(qū)研究中，局限性動脈縮窄、動靜脈交叉壓迫征及視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)率均與血壓水平相關[12]。有文獻報道顯示，平均動脈血壓每升高10 mm Hg，視網(wǎng)膜動靜脈比值降低0.02個單位，視網(wǎng)膜中央動脈直徑減少4.4 μm，視網(wǎng)膜動脈直徑與血壓水平呈負相關。可能是高齡人群小動脈的肌原反應弱，部分阻止動脈變窄，造成視網(wǎng)膜中央動脈直徑與血壓水平的相關性減弱[13,14]。調查數(shù)據(jù)顯示，我國高血壓眼底改變的陽性率約為70%，首都醫(yī)院的觀察結果為65%[15]，說明高血壓患者存在較高的視網(wǎng)膜病變風險，如不予以及時有效的治療，可能不利于患者的預后康復。

ARB作為新型降壓藥物，是目前最常用的高血壓一線治療藥物之一。主要通過阻斷AngⅡ受體，阻斷AngⅡ縮血管、升壓、促進醛固酮分泌等作用，產生與血管緊張素轉換酶抑制劑相似的藥理學作用[16,17]。然而，關于該類藥物是否會對高血壓患者視網(wǎng)膜動脈硬化造成影響尚不明確。本研究結果發(fā)現(xiàn)，ARB類藥物應用于高血壓患者的治療，可在一定程度上降低視網(wǎng)膜動脈硬化發(fā)生的幾率。原因可能有以下兩個方面：(1)血管緊張素Ⅱ可通過和血管緊張素Ⅱ的1型受體特異性結合，繼而引起血管收縮、血管升壓素以及醛固酮的分泌，同時會導致水鈉潴留和交感興奮，促進動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。而ARB類藥物可選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體特異性結合，進一步對血管緊張素Ⅱ的生物學活性產生阻斷作用，從而達到抑制動脈硬化的形成以及發(fā)展[18,19]。(2)相關研究亦表明，炎性因子是高血壓的重要危險因素，且會惡性循環(huán)，有效減輕血清中炎性因子水平已成為降壓治療的重要部分之一[20]。視網(wǎng)膜硬化可以看作一種炎性反應性疾病，炎性因子可能參與了其發(fā)生發(fā)展的全過程。血清 IL-6 可通過誘導眼底血管內皮生長因子來促進和增加血管的通透性，同時使內皮細胞肌絲重新排列，增加內皮細胞通透性，加深視網(wǎng)膜病變的嚴重程度。TNF-α 可損傷血-視網(wǎng)膜屏障,提高視網(wǎng)膜血管通透性，刺激血管外基質過量產生及內皮細胞增殖，造成視網(wǎng)膜血管增殖，進而促進視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。血清 IL-6 及 TNF-α 均屬于重要的促炎癥性細胞因子[21]。AngⅡ可促進血管的收縮，同時刺激炎性反應，增加血管的炎性反應，從而刺激了血管內皮細胞和血管平滑肌表達多種炎性因子。本結果發(fā)現(xiàn)血清炎性因子低的患者視網(wǎng)膜動脈硬化率較低，提示使用ARB類藥物可以更好的降低血清炎性因子水平，更好控制高血壓患者視網(wǎng)膜動脈硬化的發(fā)生，其作用機制考慮為氯沙坦為AngⅡ受體 AT1 的拮 抗劑，通過選擇性地阻斷 AngⅡ與 AT1 受體的結合,抑制血管收縮和醛固酮的釋放，阻斷血管緊張素Ⅱ發(fā)揮作用，繼而達到減少炎性因子合成的目的。

此外，2組在失眠、皮疹、性欲減退、虛弱無力、中性粒細胞減少癥發(fā)生率方面對比均不明顯(P>0.05)。表明ARB用于高血壓患者的治療中，不會增加不良反應發(fā)生幾率，具有安全性較好的優(yōu)點。主要原因可能在于：ARB類藥物具有口服吸收較快的特點，進入人體后可在2 h到達分值，分布相與消除相的平均半衰期較短，重復給藥不會引起藥動力學的改變，且藥物于患者體內無蓄積，繼而避免因藥物蓄積導致的系列不良反應[22,23]。

綜上所述，氯沙坦可以有效降低高血壓患者血液循環(huán)中炎性因子的水平，減少視網(wǎng)膜動脈硬化發(fā)生幾率，為早期高血壓視網(wǎng)膜動脈硬化患者在臨床治療上提供一種新的思路。