IgA腎病患者血漿FⅧ水平對不良預后的預測價值

孫景毅，趙 楠，潘紅梅，張浩然

(滄州市中心醫院 腎內二科，河北 滄州061000)

IgA腎病(IgAN)在原發性腎小球腎炎中發病率最高。其特征是腎小球沉積有大量IgA或以其為主的免疫球蛋白，同時伴有細胞外基質積聚和腎小球系膜細胞增殖[1]。在傳統觀念中，學界認為IgAN預后相對較好，一般呈緩慢進展。但隨著對IgAN患者隨訪觀察期的增加，眾多報道顯示不同患者的的臨床結局具有很大的個體差異性。雖然多數患者病情較為穩定，但也有30%-40%左右的個體最終會惡化至終末期腎臟病(ESRD)[2]。相關研究顯示，我國IgAN患者群體中，在20年內進展至終末期腎病的比例大約占36%[3]。因此，有必要進一步對IgAN患者進行早期的準確評估，以了解其預后并及時予以干預，從而最大限度控制其進展。生物標志物作為反映患者機體功能的重要指標，對預后判斷也有一定價值。血漿凝血因子VⅢ(FⅧ)來自肝竇細胞，由腎小管、腎小球上皮細胞或血管內皮細胞合成。當機體存在內皮損傷或凝血狀態異常時可出現FⅧ的水平升高。近來有報道發現，慢性腎臟病(CKD)患者的血漿FⅧ水平與腎功能下降及不良預后直接相關[4]，因此本研究試圖分析在IgAN患者中血漿FⅧ水平與預后的聯系，從而為臨床診治提供可靠依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2017年4月至2018年5月就診于滄州市中心醫院的原發性IgAN患者共84例，其中男38例(45.23%)，女性46例(54.76%)，年齡25-47歲，平均(32.73±6.28)歲，血漿FⅧ水平為116.15-197.34%，平均(136.25±39.96)%。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關規定，并通過醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準納入標準：(1)所有患者均接受病理活檢，證實為原發性IgAN，表現為腎小球系膜區呈現彌漫性團塊狀或顆粒狀的IgA或以其為主的免疫球蛋白沉積；(2)年齡>18歲；(3)基線資料完整，且簽署知情同意書。排除標準：(1)合并腎臟淀粉樣病變、過敏性紫癜性腎炎、狼瘡腎炎或乙肝相關性腎炎等其他慢性疾病；(2)繼發性IgAN；(3)合并嚴重糖尿病、高血壓、腫瘤等其他全身疾病；(4)隨訪期<3年或隨訪資料不全。

1.3 方法

1.3.1基線資料收集 收集所有研究對象的臨床資料，包括一般情況(年齡、性別、病史、體質指數、血壓)、24 h尿蛋白量及血生化指標等。

1.3.2隨訪觀察 所有研究對象均至少隨訪3年，不良預后發生的標準為進入ESRD或eGFR下降超過≥30%。ESRD定義為患者接受腎移植、腹膜透析、血液透析等腎臟替代療法或eGFR<15 ml/(min·(1.73 m2)。其中eGFR的計算方法參照慢性腎臟病流行病學合作研究(CKD-EPI)公式[5]。

1.3.3病理檢查 所有患者的腎組織切片由至少兩位經驗豐富的病理醫生按照MEST-C新版牛津分型進行評估，其中包括新月體形成(C2占比≥25%，C1占比<25%，C0為無新月體)、節段性腎小球硬化或粘連的有/無(S0/S1)、系膜細胞增生(評分>0.5為M1，≤0.5為M0，)、毛細血管內皮細胞增多的有/無(E0/E1)、間質纖維化/腎小管萎縮程度(T2>50%，T1為25%-50%，T0<25%)[6]。

1.4 統計學處理選擇SPSS19處理數據。利用Spearman相關法分析血漿FⅧ水平與臨床指標的相關性。采用單因素Cox回歸分析建立模型并計算風險比值(HR)，多因素Cox回歸分析進行矯正，明確獨立危險因素。采用ROC曲線分析檢驗不同指標的預測效能并進行比較。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 血漿FⅧ水平與臨床指標的關系血漿FⅧ水平與年齡、eGFR下降速率、尿蛋白定量、收縮壓、血肌酐、血漿纖維蛋白原、血總膽固醇、血三酰甘油、D-二聚體等指標均呈正相關，見表1。

表1 血漿FⅧ水平與臨床指標的關系

2.2 IgAN患者的不良預后發生及相關因素分析所有患者均至少隨訪3年，中位隨訪時間為38.19(36.32，40.56)個月，共10例患者(13.10%)發生不良預后。單因素Cox回歸分析顯示，FⅧ水平是IgAN患者進入終點事件的危險因素(HR=3.754，95%C/1.166-12.101，P=0.018)。進一步利用多因素Cox回歸分析進行矯正，排除收縮壓、尿蛋白、eGFR、間質纖維化/腎小管萎縮程度等因素后，血漿FⅧ水平仍是發生不良預后的獨立危險因素，高FⅧ水平患者不良預后發生率是低FⅧ水平患者的4.126倍，見表2。

表2 IgAN患者的不良預后發生相關因素分析

2.3 IgAN患者不良預后的預測模型建立并比較根據獨立危險因素進行了預測模型建立，通過ROC曲線進行差異性檢驗結果為，血漿FⅧ水平的AUC高于血肌酐和收縮壓，但低于腎小管萎縮/間質纖維化程度；通過聯合預測分析，結果顯示血漿FⅧ水平與上述指標聯合均可有效提高預測效能，其中聯合腎小管萎縮/間質纖維化程度的AUC最高，見表3。

表3 IgAN患者不良預后的預測模型比較

3 討論

IgAN最早于1986年由Berger等人提出，眾所周知，其發生率明顯高于其他腎小球疾病。但IgAN作為一種臨床表現及病情預后均具有高度可變性的進展性疾病，及時且準確地識別高風險預后的個體仍存在相當難度挑戰性。近年來已有研究證明通過高血壓、腎功能、腎組織學檢查及蛋白尿水平能夠在IgAN病情判斷、治療指導以及預后評估方面發揮一定作用，但仍然存在患者的個體差異、檢測方法的可重復性和相關指標的穩定性等問題，因此相關的預后預測指標仍然有待進一步探究[7]。

既往報道指出，每當血漿FⅧ水平提高2.9%，患者的eGFR將會下降1個單位，因此患者的腎功能下降可能與血漿FⅧ水平升高有關[8]。此外，也有學者研究發現，在慢性腎臟疾病中，CKD 5期的血漿FⅧ水平大于CKD 3期的患者，并且均大于正常對照組[9]。在既往研究中，結果顯示血漿FⅧ水平的升高的過程與炎性因子的作用密切相關，炎性因子通過提高血小板活性并導致內皮細胞損傷，進一步引起凝血功能紊亂[10]。白細胞介素(IL)-6與腫瘤壞死因子(TNF)-α參與了這一過程，其中IL-6能夠與與內皮細胞中的von Willebrand 因子(VWF)結合，刺激血漿FⅧ的生成，同時還能作用于肝竇細胞，促進FⅧ的轉錄活化[11]。而TNF-α則可以通過下調FⅧ的滅活因子蛋白C的表達，從而抑制FⅧ的失活，進而增強其活性[12]。

而在本次研究中，通過對長期隨訪的IgAN患者的臨床資料進行回顧性分析，結果也顯示血漿FⅧ水平與eGFR顯著相關，此外，尿蛋白、血白蛋白、血漿纖維蛋白原、血總膽固醇、血三酰甘油等重要指標也與之密切相關，提示血漿FⅧ水平有潛力成為預示IgAN不良預后的指標。分析其中原因，既往已有報道指出，在lgAN患者中，系膜細胞的分化由于低糖基化IgA1的促進會異常升高，從而激活大量炎性因子，其中包括IL-6，因此IgAN患者中血IL-6水平較正常人群顯著升高[13]。因此，血漿FⅧ水平也可能受其影響而異常升高。進一步，我們對IgAN患者不良預后的影響因素進行了單因素COX回歸分析，結果顯示血漿FⅧ水平是導致IgAN患者出現不良預后的危險因素，進一步通過多因素COX回歸分析進行矯正，排除收縮壓、尿蛋白、eGFR、間質纖維化/腎小管萎縮程度等因素后，血漿FⅧ水平仍是發生不良預后的獨立危險因素，高FⅧ水平患者不良預后發生率是低FⅧ水平患者的4.241倍。此外，本研究還根據獨立危險因素進行了預測模型建立，通過血漿FⅧ與其他因素進行聯合預測，可以得到更準確的預測效能，能對既往可選擇的預測指標發揮不可忽視的輔助作用。其中以血漿FⅧ與病理檢查中間質纖維化/腎小管萎縮程度的聯合預測模型最優。近來有研究結果顯示，IgAN患者基底膜病變增厚處可出現α5鏈表達下降，并且在形態上出現斷裂、空洞等，進而使基底膜出現脆弱的網狀結構、雙軌結構或分層結構，這不僅會加重間質血管損傷的病變嚴重程度，還會導致腎間質出現炎性細胞浸潤[14]。而通過血漿FⅧ與間質纖維化/腎小管萎縮程度的聯合判斷，能夠更加準確地分析IgAN患者的病理損害程度，從而及時有效地判斷患者預后。

本研究仍具有一定的局限性，首先本次研究為針對病例資料的回顧性分析，部分指標不完善，且樣本量相對較小，僅為單中心研究，因此可能存在一定偏倚。未來有必要納入更多研究對象，進行前瞻性研究以取得更完善的臨床指標從而證實結論，并擴大適用性。綜上所述，在IgAN患者中，血漿FⅧ水平與臨床指標密切相關，且高FⅧ水平是發生不良預后的獨立危險因素，通過聯合病理檢查結果能夠及時有效預測患者預后，對指導臨床干預具有積極意義。