華蟾素膠囊在局部晚期食管鱗癌同步放化療中的應用價值

戚誠 趙曉東 胡寧 李渡斌 石暢 劉博

食管癌是多發及惡性度較高的惡性腫瘤之一，在歐美及我國均呈現發病率及病死率上升趨勢，我國食管癌病理類型多為鱗癌。60%左右的食管癌發現時為局部晚期，失去手術機會，NCCN指南推薦同步放化療作為不可手術的局部晚期食管癌的標準療法[1-3]。但是同步放化療的療效差異很大，對無進展生存期及整體生存期的提高較為有限，很多治療中心對治療方案進行了調整，但仍不能明顯提高生存期。隨著對中藥抗腫瘤作用研究的深入，中藥抗腫瘤作用得到肯定，并能夠減少放化療的毒副作用，受到越來越多的研究者關注[4]。華蟾素膠囊作為目前廣泛應用的消化系統腫瘤的輔助治療藥物之一，具有消腫、止痛及解毒的功效，在用于食管癌治療的研究中，華蟾素膠囊針對局部晚期食管鱗癌的療效研究較少，且缺乏系統性[5]。本研究通過探討華蟾素膠囊聯合同步放化療對局部晚期食管鱗癌的近期療效、長期生存情況及不良反應，客觀評價其療效和安全性，為晚期食管鱗癌的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2013年1月至2016年1月在河北醫科大學第二醫院腫瘤外科確診為局部晚期食管鱗癌患者82例，采用計算機隨機數法平均分為試驗組及對照組，每組41例。試驗組中，男29例，女12例；平均年齡(62.4±14.8)歲；體重指數(27.3±5.2)kg/m2；KPS評分(88.5±8.6)；SF-36評分(55.6±12.9)分；病灶位于上胸段11例，中胸段17例，下胸段13例；病灶長度≥5 cm 11例，<5 cm 30例。對照組41例，其中男27例，女14例；平均年齡(61.5±14.2)歲；體重指數(27.1±6.1)kg/m2；KPS評分(89.0±8.7)；SF-36評分(56.5±11.6)分；病灶位于上胸段10例，中胸段19例，下胸段12例；病灶長度≥5 cm 12例，<5 cm 29例。3組患者在年齡、性別比、體重指數、KPS評分、SF-36評分、病灶部位及病灶長度等治療前指標差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①初治食管癌患者，胃鏡下病理為診斷為鱗狀細胞癌，經超聲內鏡及核磁共振(MRI)明確腫瘤分期局部為T4,TNM分期為ⅣA；②ECOG體力狀況評分為0～1分；③預計生存期≥3個月。④所有患者無放化療禁忌證，均依照治療方案完成全程放化療；⑤本研究經河北醫科大學第二醫院倫理委員會審核批準，納入研究患者均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①同時接受其他抗腫瘤治療；②存在無法吞咽、慢性腹瀉等影響藥物服用或吸收的情況；③有活動性感染或免疫缺陷病史；④間質性肺病史；⑤未完成全程放化療者予以除外，同時合并其他惡性腫瘤者予以除外。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：采用同步放化療方法。①放療：受試者取仰臥位，自由呼吸狀態下熱塑體模固定，使用Varian2300C/D直線加速器進行CT 掃描，層厚5 mm，逐層掃描，根據掃描圖像進行三維立體重建。參考食管造影片、纖維食管鏡、CT 圖像，勾畫答題腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)、臨床靶體積(clinical target volume，CTV)、計劃靶體積(planning target volume，PTV)，同時對雙肺、心臟、脊髓等危及器官進行勾畫。放療分頸及胸段等中心照射法，總劑量為60～66 Gy，分30次完成，每周5次。②化療：化療采用5-Fu(上海旭東海普)聯合順鉑(齊魯制藥)方案，5-Fu 500 mg/m2于化療第1～5天靜脈滴注，順鉑75 mg/m2于化療第1天靜脈滴注。放化療同時進行，3周為1個療程，共2個療程。

1.3.2 試驗組：在對照組放化療治療方案基礎上給予口服華蟾素膠囊，0.25 g/次，3次/d，3周為1個療程，共2個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效：采用實體瘤療效評價標準(RECIST)進行評定，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。完全緩解(complete response，CR)為病灶全部消失；部分緩解(partial response，PR)為病灶最長徑比基線水平減少>30%；疾病穩定(stable disease，SD)為病灶最長徑減少≤30%或增加≤20%；疾病進展(stable disease，PD)為病灶最長徑相對增加>20%。總有效率(objective response rate，ORR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。隨訪觀察受試者無病進展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)，隨訪期為40個月。

1.4.2 生活質量評價：評價治療前和治療后2個月患者功能狀態和生活質量，身體功能狀態采用KPS評分評估，生活質量評分采用SF-36健康量表評分，量表為問卷方式，從生理功能及職能、軀體疼痛感覺、總體健康、社會功能、活力、精神健康及情感能力8個維度來評價健康狀況的總體變化，各項相加后取平均值作為SF-36評分。

1.4.3 不良反應：記錄治療期間不良反應發生情況，比較2組受試者不良反應發生率，不良反應評價根據常見不良反應事件評價標準(NCI CTC 4.0版)的毒性指標及分級標準，不良反應包括：放射性食管炎，心臟損失、骨髓抑制、消化道反應、皮膚黏膜反應、神經毒性反應及肝臟毒性等。

2 結果

2.1 2組療效比較 對2組受試者治療后效果評估顯示,試驗組客觀緩解率為82.9%，對照組為61.0%，試驗組完全緩解率、部分緩解率和疾病穩定率高于對照組，差異均有統計學意義(P>0.05)。長期生存評估顯示，中位無進展生存期(PFS)試驗組為16.5個月，對照組為15.0個月，2組PFS對比差異有統計學意義(P=0.01)；中位總生存期(OS)試驗組為20個月，對照組為16個月，試驗組高于對照組，2組OS比較差異有統計學意義(P=0.004)。見表1，圖1。

表1 2組治療效果評估比較 n=41,例(%)

圖1 試驗組及對照組PFS與OS的生存曲線

2.2 2組功能狀態及生活質量評分評估 2組治療2個月后KPS評分與治療前對比均有所增加，差異有統計學意義(P<0.05)；2組組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療2個月后與治療前對比，2組SF-36評分均有一定程度升高，僅試驗組的組間差異有統計學意義(P>0.05)，試驗組治療后SF-36評分高于對照組，差異有統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后KPS評分及SF-36評分比較 n=41,分,

2.3 2組毒副反應評估 與對照組比較，試驗組消化道反應、神經毒性反應及肝臟毒性反應均較低，差異有統計學意義(P<0.05)。其他不良反應如放射性食管炎、心臟損傷、骨髓抑制及皮膚黏膜反應，2組發生率相當，差異無統計學意義(P>0.05)。以上毒副反應均在2級以內，給予對癥處理后緩解。見表3。

表3 2組毒副反應評估比較 n=41,例(%)

3 討論

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發病率及病死率在不同國家差異較大，我國是食管癌高發地區之一，而且發病率及病死率呈現逐年上升趨勢[1]。以手術為主的綜合治療是主要的方式，但大部分食管癌患者發現時往往已出現如心臟、腹膜、氣管等遠處器官的轉移，失去手術機會。NCCN食管和食管胃交界部癌指南推薦同步放化療或化療作為不可手術的局部晚期食管癌的標準療法。根據國內《食管癌規范化診治指南》，對于不能手術的晚期食管癌患者，主要療法有放射治療、同步放化療或姑息治療，其中食管鱗癌同步放化療中最常使用的藥物是5-氟尿嘧啶聯合順鉑[6]。

晚期食管鱗癌患者總生存率有限，5年生存率30%左右，且由于該類患者身體狀況較差，對放化療治療所帶來的毒副作用耐受性下降，嚴重的不良反應不僅影響治療效果，甚至需停止治療方案，治療效果也不盡滿意。鑒于中藥在提高抗腫瘤藥物治療效果、減輕藥物不良反應、增強免疫力等方面的獨特優勢，人們也日益重視傳統中藥在腫瘤治療中的作用[7]。華蟾素膠囊提取自干蟾皮，是其中脂溶性成分，化學成分較為復雜，主要包括蟾毒內酯類、生物堿類、多肽類、膽固醇類等成分，其中蟾毒內酯類、吲哚生物堿類、多肽類成分為抗腫瘤的主要活性成分[8]。自古以來我國在蟾蜍用于腫瘤治療方面積累了豐富的臨床經驗，《神農本草經》中記載“蟾蜍味辛寒，主邪氣，破癌堅血、癰腫、陰瘡，服之不患熱病”[9]。現代分子藥理學研究表明，華蟾素膠囊涉及抗腫瘤機制廣泛，可通過增強機體免疫功能、抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等多種途徑發揮抗腫瘤作用。常用于肺癌、胃癌、子宮內膜癌及肝癌等惡性腫瘤的治療，并被列為國家重要保護品種[10]。

本研究采用局部晚期食管鱗癌同步放化療聯合華蟾素膠囊口服治療方案，療效評估中顯示近期療效確切，聯合應用華蟾素膠囊后客觀緩解率明顯高于對照組。本課題組前期研究表明，華蟾素膠囊聯合放化療用于食管鱗癌治療較單純放化療可一定程度上縮小大體腫瘤體積[11]；馮慧等[12]研究表明，對于食管癌淋巴結轉移患者，華蟾素注射液輔助西妥昔單抗聯合同步放化療與同步放化療相比，客觀緩解率、3年生存率、生活質量以及血清腫瘤標志因子改善上均體現出優勢；常偉[13]使用華蟾素膠囊配合5氟尿嘧啶和順鉑使用，并聯合放療用于晚期食管癌治療，客觀緩解率較未使用華蟾素膠囊可提高29%。本研究進一步生存分析顯示，試驗組中位PFS為16.5個月明顯高于對照組的15個月，OS中位生存期試驗組為20個月明顯高于對照組16月，表明聯用華蟾素膠囊后可改善PFS和OS，具有延長生存的趨勢。說明華蟾素膠囊劑與注射劑一樣，具有增加晚期食管鱗癌患者同步放化療的近期療效、改善患者生存作用，但膠囊劑與注射劑相比具有給藥方便、血管刺激性小等優勢。

改善晚期腫瘤患者生活質量也是抗腫瘤治療的評價指標之一。KPS評分一般可反映患者放化療的體能狀態，是評估患者是否能承受化療的最重要的評分標準之一，對于KPS評分<60分時，患者耐受差，許多抗腫瘤治療就無法實施。本研究結果顯示，經過2個月放化療，2組患者的KPS評分均有所增加，表明兩種治療方式對患者的體能狀態具有一定程度的改善。SF-36評分覆蓋軀體、心理、社會活動等方面，能更全面的反映健康狀況，本研究中SF-36評分顯示，患者的生活質量也較治療前明顯改善，尤其是患者的進食困難得到明顯的緩解，改善了營養狀態，提高了機體抗腫瘤能力，同步給予華蟾素膠囊組受試者SF-36評分較高，生活質量狀態維持較好。提高患者自身免疫力是解決患者對放化療耐受性差的途徑之一。荷瘤小鼠體外實驗表明華蟾素可調節多種免疫相關細胞因子的分泌,增強機體的免疫功能[14]。有研究認為，華蟾素膠囊具有清除內毒素，減輕充血水腫的作用，華蟾素膠囊也具有提高腫瘤患者細胞免疫及體液免疫水平，提高患者自體腫瘤細胞殺滅能力[15]，綜合應用價值較高。

同步放化療除了殺傷腫瘤細胞，也會對正常組織器官造成損害，最常見的不良反應有放射性食管炎、消化道反應、皮膚黏膜反應等，不良反應對患者的生存質量影響較大，甚至干擾治療進程。已有大量的研究表明華蟾素膠囊在降低食管癌放化療不良反應方面的作用[13,16]，包括減少放療造成的放射性食管炎和骨髓抑制等。也有研究表明華蟾素膠囊在緩解癌性疼痛方面有一定作用[17]。本研究中給予華蟾素膠囊的患者消化道反應、神經毒性反應及肝臟毒性反應等放化療毒副作用相較于對照組都有所減輕，患者生活質量進一步得到提高。

中藥聯合放化療在越來越多的腫瘤治療中心展開，并取得了重大進展。華蟾素膠囊作為近年來研發的抗腫瘤作用較強的中藥之一也受到很多研究者的關注。本研究顯示，華蟾素膠囊聯合5氟尿嘧啶和順鉑放療用于局部晚期食管癌療效確切，較常規普通放化療可提高患者生存率和生存質量，減少放化療引起的不良反應，對食管癌的臨床治療具有重大意義。